Alzheimer: Kontaktfreude dank APPsα-Überschuss

5. November 2015
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Eine mittels Genfähren herbeigeführte Vermehrung des Protein-Spaltprodukts APPsα sorgte im Laborexperiment im Mäusegehirn für Reparatureffekte und eine Verbesserung der Gedächtnisleistung. Ein möglicher Ansatz für gentherapeutische Alzheimertherapien?

Bei einer Alzheimer-Erkrankung sind insbesondere Gehirnregionen betroffen, die für die Speicherung von Gedächtnisinhalten und für Lernprozesse von grundlegender Bedeutung sind. Lange bevor die Nervenzellen absterben, kommt es bereits zum Verlust von Synapsen. Diese Schädigungen führen zu Beeinträchtigungen des Lernvermögens und des Gedächtnisses. „Während abgestorbene Nervenzellen unwiederbringlich verloren sind, können geschädigte synaptische Kontaktstellen sich regenerieren und auch im hohen Alter neu gebildet werden“, betont Prof. Dr. Ulrike Müller vom Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie der Universität Heidelberg.

Reparatur im Tiermodell

Hauptbestandteil von senilen Plaques ist das beta-Amyloidpeptid. Es entsteht, wenn das wesentlich größere Vorläuferprotein „Amyloid Precursor Protein“ (kurz: APP) gespalten wird. „Bislang ging die Wissenschaft davon aus, dass vor allem eine Überproduktion des beta-Amyloidpeptids zur Alzheimerdemenz führt. Neuere Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass es im Zuge der Erkrankung gleichzeitig zu einer Verringerung eines weiteren APP-Spaltprodukts, des Proteins APPsα, kommt“, so Müller. Dabei spielen Sekretasen eine Schlüsselrolle. Die scherenartigen Sekretasen zerschneiden das Zelloberflächenprotein APP an unterschiedlichen Positionen. „Bei diesen Spaltungsprozessen entsteht einerseits das für Nervenzellen toxische beta-Amyloidpeptid und daneben das die Nervenzellen schützende APPsα-Spaltprodukt, das als Gegenspieler des toxischen Peptids wirkt“, erläutert Müller. „Forschungen der letzten Jahre deuten darauf hin, dass bei der Alzheimerdemenz eine Fehlregulation der Sekretasenspaltung vorliegt, bei der zu wenig schützendes APPsα produziert wird.“

Frühere Untersuchungen der Arbeitsgruppe von Müller hatten bereits gezeigt, dass APPsα eine essentielle Funktion für das Nervensystem besitzt, weil es insbesondere die Ausbildung und Funktion von synaptischen Kontaktstellen sowie das räumliche Gedächtnis reguliert. Diese Erkenntnisse wurden nun genutzt, um einen neuen Ansatz für eine mögliche gentherapeutische Alzheimertherapie zu untersuchen. Das internationale Forscherteam hat dazu APPsα mithilfe viraler Gen-Fähren in das Gehirn von gealterten Modellmäusen eingebracht, die die Alzheimer-typischen Ablagerungen aufwiesen. „Nach Einbringen von APPsα konnten wir feststellen, dass die Nervenzellschädigungen repariert werden konnten. Insbesondere stieg die Zahl der synaptischen Kontaktstellen an, und auch die Gedächtnisleistung funktionierte wieder“, berichtet Müller. „Unsere Forschungsergebnisse zeigen die therapeutische Wirksamkeit von APPsα im Tiermodell und eröffnen neue Perspektiven für die Alzheimertherapie.“

Originalpublikation:

Viral gene transfer of APPsα rescues synaptic failure in an Alzheimers disease mouse model.
Romain Fol et al.; Acta neuropathologica, doi: 10.1007/s00401-015-1498-9; 2015

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