CUP-Syndrom: Wenn der Tumor sich versteckt

27. November 2015
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Nicht immer gelingt es Onkologen, den Primärtumor zu identifizieren. Sie finden lediglich Metastasen. Für Patienten ist dieses CUP-Syndrom (Cancer of Unknown Primary) mit schlechten Prognosen verbunden. Zeit, einen Blick auf die Forschung zu werfen.

Klagen Patienten über unspezifische Symptome wie Husten, Übelkeit, Schmerzen oder Schwierigkeiten, sich zu bewegen, kann sich ein Tumor hinter den Beschwerden verbergen. Onkologen setzen ihr komplettes Arsenal an diagnostischen Methoden ein, inklusive hochauflösender Bildgebung. Bei zwei bis drei Prozent aller Krebserkrankungen gelingt es ihnen nicht, den Primärtumor zu identifizieren [Paywall]. Über Gründe für die Unauffindbarkeit spekulieren Wissenschaftler seit Jahren. Das CUP-Syndrom gilt nach wie vor im medizinischen Sinne als Hiobsbotschaft und die Datenlage ist begrenzt. Neue Therapieansätze wecken aber das Interesse von Geldgebern.

Zellen außer Rand und Band

Die trivialste Hypothese zur Erklärung des CUP-Syndroms ist, dass der Primärtumor so klein ist, dass Ärzte ihn nicht finden. Möglicherweise ist es dem Immunsystem auch gelungen, Primärtumore selbst zu unterdrücken, während sich deutlich stärker mutierte Metastasen nicht mehr kontrollieren ließen. Ein anderes Modell erklärt das CUP-Syndrom auf Basis prämaligner, entarteter Stammzellen. Sie bilden nicht unbedingt einen Tumor am primären Ort des Geschehens, sondern wandern in andere Gewebe ein. Erst dort entsteht Krebs. Zytologisch spricht alles für eine Metastase. Einen primären Tumor gibt es nicht zwangsläufig, wie die folgende Abbildung verdeutlicht:

Quelle: López-Lázaro / Creative Commons Attribution License

Jetzt mal konkret…

Wissenschaftler aus Heidelberg haben den Weg von der grauen Theorie zur klinischen Praxis eingeschlagen. Dazu haben sie Daten eines Kollektivs mit 223 Patienten zusammengestellt. Das mediane Alter lag bei knapp 60 Jahren; geschlechtsspezifische Besonderheiten traten bei der Verteilung nicht auf. Professor Dr. Alwin Krämer berichtet von 178 Adenokarzinomen und 45 undifferenzierten Karzinomen. Besonders häufig wurden Lymphknoten oberhalb (89 Patienten) beziehungsweise unterhalb des Zwerchfells befallen (58), gefolgt von Metastasen in der Leber (69), in Knochen (58), in der Lunge (56) oder im Peritoneum (31). Onkologen fanden Metastasen oft nur in einem Organsystem (111 Fälle). Seltener war der Befall von zwei (67), drei (31) oder gar vier (13) unterschiedlichen Strukturen. Überraschend viele Personen hatten einen guten ECOG-Performance-Status von 0 (33 Patienten), 1 (100) oder 2 (38).

Therapie mit Strategie

Zur Behandlung selbst: Platin-haltige Erstlinientherapien standen an vorderster Front (110 Patienten). Ansonsten versuchten Onkologen, mit Taxanen (53), Gemcitabin (53), Carboplatin/Paclitaxel (47) oder Cisplatin/Gemcitabin (19) zu intervenieren. Radikale Resektionen (16) oder Bestrahlungen (21) waren vergleichsweise selten – sie machen vor allem bei lokalisiertem Befall Sinn. Ein valider Vergleich der Behandlungsstrategien war nicht möglich. Als medianes Gesamtüberleben fanden die Autoren 16,5 Monate – bei Ein-Jahres-Überlebensraten von 57 Prozent. Nach zwei Jahren waren noch 36 Prozent am Leben. In älteren Fachartikeln berichten Ärzte von schlechteren Prognosen. Ein Bias lässt sich bei der Heidelberger Kohorte nicht ausschließen. Vielleicht wurden Patienten mit multiplem Organbefall und schlechtem Allgemeinzustand eher vor Ort palliativ versorgt als in die Uniklinik gebracht. Trotzdem sprechen die Autoren von drei bis sechs Monaten längerem medianem Überleben, verglichen mit älteren Prognosen. Als hochsignifikante Faktoren waren sowohl der ECOG-Score zur körperlichen Leistungsfähigkeit als auch die Zahl befallener Organsysteme relevant. Ein Resümee: In erster Linie sollten Kollegen mit Carboplatin/Paclitaxel therapieren, alternativ mit Gemcitabin.

Auf der Jagd nach Rezeptoren

Jenseits dieser bekannten Protokolle haben sich in den letzten Jahren spezifische Behandlungsstrategien etabliert. Dazu gehören unter anderem monoklonale Antikörper, Tyrosinkinaseinhibitoren sowie Angiogenesehemmer. Onkologen aus den USA wollten wissen, ob entsprechende Wirkstoffe auch beim CUP-Syndrom Sinn machen. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung waren sie für Foundation Medicine tätig, einem Dienstleister für Genomanalysen bei Krebserkrankungen. Jeffrey S. Ross nahm in seine Studie 200 Patienten auf und erstellte ein Genomprofil aller Tumore. Die Daten umfassten 3.769 Exone von 236 bekannten Krebsgenen. Hinzu kamen 47 Introne, die mit malignen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht werden. Bei 169 Patienten (85 Prozent) fand Ross mindestens eine Variante im Erbgut, die sich als Ansatzpunkt für innovative Therapien eignet. Es handelte sich um eine retrospektive Analyse. Allerdings beschreibt Jeffrey S. Ross zwei Fälle, bei dem Ärzte auf Basis genomischer Daten das Therapieregime modifizierten. Eine Patientin erhielt Carboplatin plus Docetaxel, ohne dass es zum gewünschten Erfolg kam. Ross fand starke Überexpressionen des MET-Gens und setzte erfolgreich Crizotinib ein. Dieser Kinase-Hemmer bewährte sich auch bei einem anderen Patienten mit Anomalien in EML4 und ALK.

Ran an die Moneten

Mittlerweile hat der Erfolg innovativer Therapien beim CUP-Syndrom pharmazeutische Hersteller auf den Plan gerufen. Merck unterstützt Alwin Krämer bei der PACET-CUP-Studie. Gemeinsam wollen sie herausfinden, ob der Antikörper Cetuximab Resultate bei Standardtherapien mit Paclitaxel und Carboplatin verbessert. Roche wiederum hat sich die Mehrheit an Foundation Medicine gesichert. In maßgeschneiderten Ansätzen stecken auch wirtschaftlich große Potenziale.

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Forschung, Medizin, Onkologie

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