PRAAS: Proteinmüll aktiviert Abwehrkräfte

29. Oktober 2015
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Ein Defekt in der Entsorgungsmaschinerie für fehlerhafte Proteine aktiviert bei PRAAS-Patienten das Immunsystem. Es kommt zu einer Art Teufelskreis, weil die Interferonantwort die Schäden an den Zellbausteinen verstärkt und eine überschießende Entzündungsreaktion auslöst.

Die Wissenschaftler um Prof. Dr. Elke Krüger vom Institut für Biochemie der Charité und Dr. Raphaela Goldbach-Mansky von den National Institutes of Health haben in einer aktuellen Studie Patienten untersucht, die unter der seltenen Erbkrankheit „PRAAS“ (Proteasomen-assoziiertes autoinflammatorisches Syndrom) leiden. Bei den Betroffenen wird der Proteinabfall nicht ausreichend entsorgt. Charakteristisch für die Erkrankung sind chronische Hautentzündungen mit einem Verlust von Unterhautfettgewebe, Fettfehlverteilung am Körper und wiederkehrendes Fieber. Frühere Untersuchungen an diesen Patienten haben auf Veränderungen in einem Bauteil des Immunoproteasoms schließen lassen. In der aktuellen Studie konnten nun auch Veränderungen in anderen Bauteilen des Standard- und Immunoproteasoms identifiziert werden, die zu einer verschlechterten Abbaukapazität durch das Proteasom und zur Ansammlung von Proteinabfall in den Zellen führt.

Der Rückstau des Proteinmülls wiederum schaltet die Produktion von weiteren Interferonen an, die die angeborene Abwehrmaschinerie zusätzlich aktivieren. „Eine Interferonantwort ist an sich positiv, da sie die Abwehr gegen Eindringlinge fördert“, erklärt Krüger. „Sie führt bei den Patienten jedoch zu einer Art Teufelskreis, weil sie die Schäden an den Zellbausteinen verstärkt und eine überschießende Entzündungsreaktion auslöst“, so Krüger weiter.

Bessere Diagnose der Krankheit möglich

Modellhaft konnte dies auch an gesunden Zellen, die mit Proteasom-Hemmern behandelt wurden, nachgestellt werden. „Die Entschlüsselung des genauen Mechanismus von der Botschaft ‚Müllansammlung‘ bis zur letztlichen Herstellung der Interferone wird das Ziel unserer Forschung für die nächsten Jahre sein“, erklärt Dr. Anja Brehm, Erstautorin der Studie. Aber man habe bereits jetzt einen besseren Weg gefunden, die Erkrankung zu diagnostizieren und könne den Betroffenen so eine wirksame Therapie anbieten.

Die Erkenntnisse aus dieser Forschung werden neben dem Verständnis für Autoinflammatorische Erkrankungen auch dazu beitragen, neurodegenerative Prozesse und Tumorerkrankungen besser zu verstehen, da auch hier die Funktionsfähigkeit des Proteasoms eine große Rolle spielt.

Originalpublikation:

Additive loss-of-function proteasome subunit mutations in CANDLE/PRAAS patients promote type I IFN production
Anja Brehm et al.; Journal of Clinical Investigation, doi: 10.1172/JCI81260; 2015

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