COPD: Lucky Strike dank Marlboro-Gen

4. November 2015
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Dass Rauchen COPD verursacht, ist wahrlich keine Neuigkeit. Doch nicht alle Raucher entwickeln diese Erkrankung – eine neue britische Studie hat nun genetische Unterschiede ausgemacht, die das Rauchverhalten und die Prädisposition für Lungenkrankheiten beeinflussen.

Für die im September 2015 in Lancet Respiratory Medicine veröffentlichte Studie untersuchten die Forscher um Prof. Martin Tobin von der Universität Leicester und Prof. Ian Hall von der Universität Nottingham Proben von 50.008 Briten. Diese wählten sie so aus dem UK BiLEVE-Register aus, dass je 10.002 Proben von Individuen stammten, deren FEV1 gering war, je 10.000 stammten von Personen mit mittlerem FEV1 und je 5.002 Proben stammten von Personen mit hohem FEV1 – und zwar sowohl aus der Gruppe der starken Raucher als auch aus der Gruppe solcher Personen, die noch nie in ihrem Leben geraucht hatten.

Die Forscher identifizierten sechs Loci, die einen Einfluss auf die Lungengesundheit haben: KANSL1, TSEN54, TET2, RBM19/TBX5, NPNT und HLA-DQB1/HLA-DQA2. Mehrere dieser Gene deuten darauf hin, dass epigenetische Mechanismen eine Rolle bei der Pathogenese von Lungenkrankheiten wie COPD spielen: Bei KANSL1 handelt es sich um eine Untereinheit des NSL1-Proteinkomplexes. Dieser Komplex ist an der Histon-Acetylierung beteiligt und beeinflusst so, wie gut die DNA für eine Transkription zugänglich ist. Auf diese Weise könnten Entzündungsprozesse im Lungengewebe reguliert werden. Das TET2-Gen dagegen kodiert für die Methylcytosin-Dioxygenase 2, einem Enzym, das den Methylierungsgrad der DNA steuert und eine Rolle bei der adaptiven Immunantwort spielt, indem es die Differenzierung von CD4+ T-Zellen steuert.

Mutationen mit unterschiedlichster Wirkung

Neben der Epigenetik spielt anscheinend auch die Lungenentwicklung eine Rolle bei der Pathogenese von COPD: Das Protein HHIP ist bereits seit längerem dafür bekannt, dass es Wachstum und Gesundheit der Lunge mitbestimmt. Nun konnten die Forscher bestätigen, dass HHIP auch eine Anfälligkeit für COPD vermittelt. Zusätzlich fanden die Forscher zahlreiche Genvarianten, die das Rauchverhalten beeinflussten: Bei CHRNA3 und CHRNA5 handelt es sich um nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren – dass für diese Gene eine Assoziation mit dem Rauchverhalten festgestellt werden konnte, verwundert daher wenig. NCAM1 ist dagegen ein membranständiges Glykoprotein, das die Adhäsion von Nervenzellen vermittelt und dem bisher keine Rolle bei der Nikotinsucht zugesprochen wurde. Nachdem die Forscher nun bestimmte NCAM1-Varianten als genetische Marker für das Rauchen ausgemacht haben, gilt es zukünftig herauszufinden, wie genau NCAM das Suchtverhalten beeinflusst.

Die Ergebnisse der Studie liefern erste Hinweise auf neue Moleküle und Mechanismen, die die Lungengesundheit beeinflussen und an der Pathogenese von Lungenerkrankungen beteiligt sind. „Zu verstehen, wie sich die Gene auf Krankheiten und Tabaksucht auswirken, kann uns dabei helfen, bessere und gezieltere Therapien zu entwerfen und zu entwickeln, die wahrscheinlich effektiver sind und weniger Nebenwirkungen haben“, erklärt Studienleiter Hall. Bis neue Therapien für Lungenerkrankungen wie COPD zur Verfügung stehen, wird allerdings noch einige Zeit vergehen. Zunächst gilt es, die Ergebnisse an einem größeren Kollektiv zu bestätigen und die molekularen Mechanismen aufzuklären, die hinter der nun entdeckten Assoziation zwischen bestimmten Genen und Lungengesundheit bzw. Rauchverhalten stecken.

Umwelt, Gene, Epigenetik: Faktoren im Wechselspiel

Bereits vor der nun veröffentlichten Studie gab es Hinweise darauf, dass epigenetische Modifikationen lokale Entzündungsprozesse in der Lunge steuern. 2005 stellten britische Forscher fest, dass die Histon-Deacetylase-Aktivität im Lungengewebe von COPD-Patienten vermindert ist. Dies führt zu einer Hyperacetylierung, wodurch es zu einer Überexpression inflammatorischer Gene und einer gesteigerten Produktion proinflammatorischer Zytokine kommt. Die Studie von Tobin und Hall legt nun nahe, dass Mutationen in Genen, die die epigenetische Regulation steuern, die Lunge anfällig für schädliche Umwelteinflüsse wie Zigarettenrauch machen können.

Doch Zigarettenrauch hat auch direkt einen Einfluss auf den epigenetischen Code: Zahlreiche Gruppen haben zeigen können, dass im Lungengewebe von Rauchern die DNA abnorm methyliert und die Histone acetyliert sind. Der durch den Zigarettenrauch verursachte oxidative Stress scheint hierbei eine Schlüsselrolle zu spielen. Oxidativer Stress kann beispielsweise die Expression und Aktivität des Enzyms DNA-Methyltransferase 1 erhöhen und so zu einer Promotor-Hypermethylierung führen, wodurch Zielgene abgeschaltet werden können. Ebenso vermindert oxidativer Stress die Expression und Aktivität der Histon-Deacetylase 2 (HDAC2). Immerhin: Auch wenn diese epigenetischen Veränderungen noch viele Jahre nach der Beendigung des Rauchens nachweisbar sind, scheinen sie doch zumindest teilweise reversibel zu sein.

Epigenetische Therapien: Neue Hoffnung …

Trotz all der Forschung an epigenetischen Fragestellungen ist die Epigenetik aber – bis auf wenige Ausnahmen – noch nicht im medizinischen Alltag angekommen. Forscher wie Dr. Heinz Linhart vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen, Heidelberg, haben immerhin schon zeigen können [Paywall], dass epigenetische Modifikationen wie Methylierungen bei der Diagnose nützlich sein können. „Da Methylcytosin sehr sensitiv und kostengünstig nachgewiesen werden kann, eignen sich tumorassoziierte Methylierungsveränderungen hervorragend als diagnostische Marker“, so Linhart.

Doch auch in der Therapie bietet die Epigenetik neue Möglichkeiten: Das Expressionsprofil von Genen gezielt zu verändern, beispielsweise mittels Histon-Deacetylase-Inhibitoren, könnte bei einer Vielzahl von Krankheiten wirksam sein, zum Beispiel bei malignen Tumoren, neurodegenerativen Erkrankungen, Diabetes mellitus und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Und wie die Studie von Tobin und Hall gezeigt hat, möglicherweise auch bei COPD, da epigenetische Veränderungen die zelluläre Antwort auf Zigarettenrauch und andere Schadstoffe in der Luft zu modulieren scheinen.

… oder viel heiße Luft um nichts?

Bisher gibt es allerdings nur eine Handvoll Arzneimittel, die auf epigenetischen Wirkmechanismen beruhen. Dazu gehört das Zytostatikum Azacitidin, seit 2009 zugelassen zur Therapie der akuten myeloischen Leukämie (AML), des myelodysplastischen Syndroms (MDS) und der chronischen myelomonozytären Leukämie (CMML). Der Einbau der Substanz in die DNA führt zur Inaktivierung von DNA-Methyltransferasen und vermindert so den Methylierungsgrad der DNA. Ebenfalls als DNA-Methyltransferase-Inhibitor wirkt Decitabin, seit 2012 zugelassen zur Behandlung von AML. Wie alle chemotherapeutischen Arzneimittel rufen auch Azacitidin und Decitabin eine Reihe von Nebenwirkungen hervor, darunter schwere hämatologische Reaktionen wie Thrombozytopenie, Neutropenie und Leukopenie.

Bei Vorinostat handelt es sich dagegen um einen Histon-Deacetylase-Inhibitor, der Zulassungsantrag für die Behandlung des fortgeschrittenen kutanen T-Zell-Lymphoms (CTCL) wurde jedoch seitens des Herstellers zurückgezogen. Und auch der HDAC-Inhibitor Romidepsin fristet noch ein Schattendasein als Orphan Drug: Die EMA versagte 2012 dem Wirkstoff die Marktzulassung. Der Hersteller des HDAC-Inhibitors Belinostat hat derweil anscheinend aus den Debakeln der Konkurrenz gelernt und noch nicht die Zulassung für sein Orphan Drug bei der EMA beantragt. In den USA dagegen ist der Wirkstoff zur Behandlung des peripheren T-Zell-Lymphoms (PTCL) zugelassen. Zahlreiche andere HDAC-Inhibitoren werden zurzeit in klinischen Studien untersucht, Indikationen sind hämatologische und solide Tumore wie Lungen-, Brust- und Blasenkrebs.

Ein Grund für die bisher eher enttäuschenden Ergebnisse könnte sein, dass eine pharmakologische Manipulation von so wichtigen epigenetischen Regulatoren wie Methylasen und Acetyltransferasen immer ein ganzes Netzwerk von Genen beeinflusst. Wenn man einen solchen zentralen Schalter im Rahmen einer epigenetischen Therapie entfernt, „dann wird man auch sehr unspezifische Aktivierungen oder Stilllegungen von Genen auslösen“, meint Prof. Thomas Tuschl von der Rockefeller University in New York. „Die gleichzeitige Veränderung vieler Komponenten kann nicht vorhersehbare Folgen haben. Aber darin liegt ja gerade die Faszination und manchmal auch das Geheimnis neuer Wirkstoffe.“

Originalpublikation:

Novel insights into the genetics of smoking behaviour, lung function, and chronic obstructive pulmonary disease (UK BiLEVE): a genetic association study in UK Biobank
Ian P. Hall et al.; Lancet Respiratory Medicine, doi: 10.1016/S2213-2600(15)00283-0; 2015

54 Wertungen (4.63 ø)

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11 Kommentare:

@10 Gast: Es geht doch in den im Artikel vorgestellten Studien nicht vordringlich darum, das in Ihren Worten “Leben von Selbstverstümmlern um ein paar schlechte Tage zu verlängern”, sondern darum, die molekularen Grundlagen der Genese von Krankheiten zu verstehen und Therapien zu entwickeln. Natürlich werden Sie immer größere, weltbewegendere Probleme finden, für die man Lösungen schaffen muss. Aber wo wollen Sie die Grenze ziehen, ab der Forschung wegen “Unerheblichkeit im Weltmaßstab” unterbleiben sollte. Wenn Sie wegen einer Appendizitis – was ich Ihnen von Herzen nicht wünsche – zum Arzt müssten und dieser Ihnen mitteilte, dass Ihre Bauchschmerzen im Vergleich zu Weltproblemen irrelevant seien und man daher nicht daran geforscht hätte – wie würden Sie sich fühlen?
Rauchen ist ein großes Problem, das auch viele “Unschuldige” wie Passivraucher und den Rauchernachwuchs massiv schädigt. Diese Forschung ist wichtig, um fundierte Aufklärungsarbeit leisten zu können, aber auch um “uneinsichtige Raucher” therapieren zu können. Jeder Arzt hat sich verpflichtet, jedem Hilfebedürftigen unabhängig von dessen moralischer Integrität zu helfen. Ich selbst ärgere mich auch regelmäßig über rauchende Jungmütter und andere rüchsichtslose Tabakjunkies. Aber das gibt mir nicht das Recht, mich moralisch über diese zu erheben und in deren Erkrankungsfall zu denken: Selber schuld – nun sieh zu, wo Du bleibst. Wir leben glücklicherweise in einem Sozialstaat. Dessen Funktionieren setzt Kompromissbreitschaft voraus – auch was das Fehlverhalten anderer betrifft. Wer ohne Schuld ist…

#11 |
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Gast
Gast

Es gibt so viele negative Gesundheitsfaktoren, die man wirklich zum Wohle aller ausschalten könnte, dass es echt lächerlich ist, was hier so von sich gegeben wird. Die Umwelt ist am Umkippen und man spricht vom Rauchen. Es scheint kein Problem zu sein, wenn weiterhin viele Menschen in von deutschen Waffen geführten Kriegen umkommen oder bei der Flucht davor, aber Medizin forscht stur weiter, um das Leben von Selbstverstümmlern um ein paar schlechte Tage zu verlängern und dabei ihre Daseinsberechtigung festzumauern.

#10 |
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@Victoria Weber: Liebe Frau Weber, ich stimme Herrn Dr. Lorenz zu. Sie sollten versuchen, sich jetzt nicht mit Schuldgefühlen zu belasten, sondern stolz auf sich sein, aus Ihrer Erfahrung die richtige Konsequenz gezogen und es geschafft zu haben, mit dem Rauchen aufzuhören. Das ist eine große Leistung und ich bin sicher, Sie sind Ihrem Kind eine sehr gute Mutter. Herzlichen Gruß.

#9 |
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@ Herrn Findeisen
Ihre Anregung mit dem unter Strafe stellen von Tabak wird in etwa genauso erfolgreich sein wie die Prohibition. Und gerade das Verbot, die ostdeutsche Mauer zu übertreten, hat sie zum Einsturz gebracht und vorher dazu geführt, daß Hunderte sich unter ihr durchgebuddelt haben.

@ Frau Weber
An Ihrer Stelle würde ich es jetzt mal nicht übertreiben. Der Vergleich mit dem Islam hinkt übrigens, da saufen zwar nur wenige, aber die meisten (Männer) rauchen. Ob Ihr Kind deswegen kleiner ist, weil Sie geraucht haben, wage ich auch zu bezweifeln. Größe macht man auch nicht an Körperlänge fest. Hoffentlich überziehen Sie Ihr Kind nicht auch noch mit Ihren Schuldgefühlen, sodaß es sich selbst schuldig fühlt aus Solidarität zu Ihnen. Kinder von Raucherinnen / Alkoholikerinnen können zwar kleiner zur Welt kommen, können das aber auch wieder aufholen. Also mal langsam mit der Selbstgeißelung!

#8 |
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Nichtmedizinische Berufe

Mist . War selber 15 Jahre Raucherin. Meine Eltern haben immer geraucht. Gehöre zu den Kindern der ersten Mütter-Rauchergeneration.
Als ich schwanger wurde habe ich eine Zeit gebraucht um loszukommen.
Mein Kind ist kleiner, sehr intelligent , aber oft sehr unkonzentriert. Was habe ich nur getan. Was habe ich ihr und mir nur angetan
Es ist ein Wunder wie lange man rauchen kann ohne das was passiert?!?
Jeden Tag denke ich was kommt noch.
Ja klar ein selber schuld hilft mir da auch nicht weiter. Die Traurigkeit dieser Sucht nicht rechtzeitig zu entkommen ist jeden Tag Teil meines nun nicht Raucher Lebens …Rückfälle sind natürlich auch dabei!
Depression, vorwürfe ….wäre ich im Islam aufgewachsen hätte es sowas nicht gegeben … Da heißt es , es ist eine Sünde den eigenen Körper zu schädigen. Als ich angefangen habe in den 70ern da war von diesen ganzen Krankheiten nur ganz leise mal was zu hören. Fahre ich jn die Stadt sehe ich die Tabak Werbung überall….was für eine Ironie der Menschheit. Studien für Forschung um uns kranke Individuen zu heilen, und Geld fließt auf der anderen Seite in Strömen. Ich bin dafür zu dumm…meld mich wenn ich eine Krankheit habe. Dann stelle ich mich gerne zu Forschungszwecken bereit!

#7 |
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Peter Klein
Peter Klein

…zu M. Findeisen…

…Sie Scheriff..man sollte sie alle…die Raucher(Triebtäter) in Eisen legen…befriedigen Sie sich mal anders als mit Ihrer “Haudrauf”-Einstellung….

#6 |
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Danke Frau Aho-Ritter! Wieder ein sehr guter Artikel!
@1: Epigentik Newsletter von Dr. Spork halte ich auch für hervorragend.
@2 Manfred Findeisen : Stimme Ihnen in weiten Teilen zu, aber nicht was den Nutzen von Genetik/Epigenetik-Studien anbelangt. Die Epigenetik der letzten 5-10 Jahre hat einen Durchbruch in der Genregulationsforschung gebracht.
@3 Jörg Zink: Sie glauben doch nicht wirklich, dass Sie mit gesunder Ernährung, die durch Rauchen verursachten Schäden kompensieren können. Fraglos sind fehlernähnungsbedingte Krankheiten ein Riesenproblem, aber mit “5 a day fruit+vegetable”, wenig Fleisch und Weißmehlverzicht verhindern Sie weder Rauchers´COPD noch seinen Lungen-CA oder die Schädigung des eigenen Nachwuchses (Auch DNA von Spermien und Eizellen werden durch Rauchen epigenetisch verändert).

Das Wunder ist nicht, dass fast ausschließlich Raucher eine COPD entwickeln – das Wunder ist, dass es auch einige Raucher gibt, die keine COPD oder ein Lungen-/Bronchial-CA bekommen. (Lungen)gesunde Raucher gibt es nicht!! (s.a. http://news.doccheck.com/de/94476/copd-lungenkrankheit-spielt-verstecken/)

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Furchtbar, wenn man keinem mehr so einfach ein “selber Schuld” entgegenschmettern könnte.
@1: danke für den Link
@2: Dieses “Gelaber um nichts und unnötige Steuerverschwendung für diese Studien” begründet doch ganz ordentlich Ihre Anliegen ;)

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Medizinischer Fachhändler

Diese Studien sind ein Irrgarten weit weg des wahren Ursprungs.
Die schwere Krankheiten auslösenden Fehlernährung bei mind. 70 % der deutschen Bevölkerung ist das eigentliche Problem.
Essen sie 1 KG frisches Obst und Gemüse am Tag und höchstens 100 Gramm Fleisch.
Aber bitte keine Weißmehle.
Dann werden sie diese Krankheiten nicht entstehen.

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Manfred Findeisen
Manfred Findeisen

Gast

Nur viel Gelaber um nichts und unnötige Steuerverschwendung für diese Studien.
Der Staat sollte lieber die Zigarettenproduktion und Verkauf unter Strafe stellen um den Menschen vor solchen vor solchen Toxinen zu schützen. Aber nein der Staat sackt sich die Taschen mit der Tabaksteuer die auf jede Zigarette erhoben wird die Taschen voll und hat Angst dass Schäuble seine schwarze Null gefährdet ist.Die Zigarettenindustrie müsste viel mehr auf Körperverletzung verklagt werden.

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Gast
Gast

Danke für den guten Artikel. Bei der Bewertung, ob die Epigenetik viel “heiße Luft produziert” oder dicke Löcher bohrt, empfehle ich einen Blick auf die Website http://www.newsletter-epigenetik.de.

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