Allergien: Testsystem entlarvt Molekülverbund

13. November 2015
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Ursache für Allergien sind überschießende Entzündungsprozesse. Das Enzym 5-LO ist maßgeblich an Entzündungen beteiligt. Ein Zellsystem zeigt jetzt definitiv, dass es gemeinsam mit dem Protein FLAP den Entzündungsprozess einleitet. Ein Ansatzpunkt für die Suche nach Wirkstoff-Kandidaten.

Asthma bronchiale, Heuschnupfen oder Neurodermitis. Laut Robert-Koch-Institut erkrankt etwa jeder dritte Erwachsene mindestens einmal im Leben an einer Allergie. Eine zentrale Rolle dabei spielt das Enzym 5-Lipoxygenase, kurz 5-LO. „Dieses Enzym steuert das Entzündungsgeschehen, in dem es die Biosynthese von proentzündlichen Substanzen katalysiert“, sagt Dr. Ulrike Garscha von der Friedrich-Schiller-Universität Jena. Daher sei die 5-LO ein vielversprechendes Angriffsziel für Wirkstoffe zur Behandlung von Entzündungserkrankungen. Allerdings, so räumt die Pharmazeutin ein, gibt es bislang nur ein einziges zugelassenes Arzneimittel für den US-Markt, das aufgrund starker Nebenwirkungen nur sehr eingeschränkt eingesetzt werden kann.

Ein neuer Ansatz wurde erarbeitet, der die Arzneistoffsuche genau hier entscheidend voranbringen kann. Sie konnten jetzt erstmals den Mechanismus detailliert studieren, über den die 5-LO gemeinsam mit einem weiteren Protein namens FLAP die Entzündungsprozesse in Gang setzt. Dafür haben die Forscher in jahrelanger Arbeit ein Zellsystem entwickelt, an dem sich die ablaufenden Prozesse zeitaufgelöst und hochpräzise beobachten lassen. Damit stellen sie eine Methode zur Verfügung, mit der sich geeignete Wirkstoff-Kandidaten nun viel zielgerichteter testen lassen.

Zusammenarbeit zwischen 5-LO und FLAP bewiesen

„Es ist bereits seit einigen Jahren vermutet worden, dass 5-LO und FLAP zusammenwirken“, unterstreicht Prof. Dr. Oliver Werz von der Uni Jena, an dessen Lehrstuhl die Arbeitsgruppe von Dr. Garscha angesiedelt ist. Sobald eine Zelle des Immunsystems ein Entzündungssignal erhält, wandert die 5-LO, die sich normalerweise frei innerhalb der Zelle bewegt, zur Membran des Zellkerns und verbindet sich dort mit FLAP. „Erst im Verbund können beide Moleküle ihre Wirkung entfalten und die Entzündung in Gang setzen“, so Werz.

Obwohl dieses Zusammenwirken in der internationalen Forschergemeinschaft weitgehend unstrittig war – eindeutig nachgewiesen haben es jetzt erstmals die Jenaer Pharmazeuten. Dafür haben sie die Interaktion der beteiligten Proteine in menschlichen Immunzellen durch Fluoreszenzfarbstoffe sichtbar gemacht und im Mikroskop beobachtet.

Feste Verbindung fährt Enzymaktivität herunter

Auf diesem Weg konnten die Forscher auch den genauen Regulationsmechanismus aufklären, nach dem die beiden Moleküle das Entzündungsgeschehen steuern. „Während sich in den ersten Minuten der Interaktion zunächst ein flexibler Komplex aus beiden Molekülen bildet, der die Synthese proentzündlicher Substanzen induziert, kommt es nach zwei bis drei Minuten zu einer festen Verbindung von 5-LO und FLAP, was die Enzymaktivität wieder herunterfährt“, erläutert Ulrike Garscha. Aus diesen Erkenntnissen könnten sich langfristig neue therapeutische Ansätze zur Behandlung von Entzündungserkrankungen ergeben.

Originalpublikation:

Time-resolved in situ assembly of leukotriene-synthetic 5-lipoxygenase/5-lipoxygenase-activating protein complex in blood leukocytes
Jana Gerstmeier et al.; The FASEB Journal, doi: 10.1096/fj.15-278010; 2015

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Pharmazie

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