Opiate: Partiale Kraft bei voller Wirkstärke

26. August 2011
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Opiate nehmen einen unverzichtbaren Stellenwert bei der Schmerztherapie ein. Morphin ist unverzichtbar, aber ist es immer noch Goldstandard? Kinetische Nachteile lassen den Blick nach Alternativen sinnvoll erscheinen. Partialagonisten gelten als Exoten unter den Opiaten.

Opiate wirken nicht immer nur als reine Agonisten. Morphin, Fentanyl, Tilidin, Hydromorphon u.a. greifen als Vollagonisten an allen Opiatrezeptoren an. Sowohl an denen, die für die Analgesie zuständig sind (Kappa-Rezeptoren), als auch an denen, die eine Atemdepression auslösen (µ-Rezeptoren). Die Grenze, bei der trotz Dosissteigerung keine (Neben-)Wirkung mehr auftritt, der Ceiling effect, wird erst sehr spät erreicht. Für die Analgesie ist das vorteilhaft, nicht aber für die Atemdepression. Partialagonisten/Antagonisten greifen nicht mit voller Kraft am Rezeptor an, die Relative Intrinsiche Aktivität (RIA) ist geringer. Zu dieser Gruppe gehören Buprenorphin und Nalbuphin.

Nalbuphin ist ein gemischter Agonist/Partialantagonist. Am µ-Rezeptor, an denen u.a. die Atemdepression und die Analgesie vermittelt wird, wirkt Nalbuphin als Partialantagonist. Es wirkt somit hier gering analgetisch und gering atemdepressiv. Am k-Rezeptor, zuständig für die Analgesie, wirkt das Opiatanalgetikum als Agonist. Dieser Wirkmechanismus ist komplex, vermutlich ist auch dies ein Grund, warum das Analgetikum ein Schattendasein fristet. Dabei braucht es sich vor Morphin nicht zu verstecken. Seine analgetische Potenz ist mit der von Morphin vergleichbar. Auf σ-Rezeptoren hat Nalbuphin keine signifikante Wirkung. Nalbuphin ist chemisch mit Naloxon und Oxymorphon verwandt, sein Wirkungsspektrum ähnelt dem Opiatanalgetikum Pentazocin. In der Literatur wird teilweise auch von einem „gemischten Agonisten/Partialagonisten“ gesprochen. Diese Sichtweise beruht darauf, dass Nalbuphin am µ-Rezeptor sowohl agonistisch (geringe analgetische Wirkung) als auch antagonistisch (geringe atemdepressive Wirkung) haben kann.

Potent wie Morphin

Nalbuphinhydrochlorid wird zur kurzfristigen Behandlung mittelstarker und starker Schmerzen eingesetzt. Ebenso findet es Anwendung zur prä- und postoperativen Analgesie. Auch kann es im Rahmen einer PCA (= patient controlled analgesia) eingesetzt werden. Beim Erwachsenen tritt die Wirkung 2 bis 3 Minuten nach der intravenösen Gabe und spätestens 15 Minuten nach intramuskulärer oder subkutaner Injektion ein. Die Wirkungsdauer beträgt 3 bis 6 Stunden und ist somit mit Morphin vergleichbar. Mit der Wirkstärke von 0,5 – 1,2 ist Nalbuphin das stärkste nicht BtM-pflichtige Opiatanalgetikum. Der Hersteller gibt eine „mit Morphin vergleichbare Wirkstärke“ an.

Anwendung in der Pädiatrie und Gynäkologie

In einer Studie von Mitterschiffthaler wurde an 20 Gebärenden die Wirkung von Nalbuphin (0,1 mg/kg) mit Pethidin (0,8 mg/kg) verglichen. Nalbuphin wirkte deutlich länger als Pethidin und zeigte eine um 15 Prozent bessere Schmerzlinderung. Die Vitalität der Neugeborenen war in beiden Gruppen gleich. Opiattypische Nebenwirkungen waren in der Nalbuphingruppe geringer ausgeprägt. „In der Geburtshilfe kann Nalbuphin wegen des Ceiling effects bei Mutter und Neugeborenem mit großer klinischer Sicherheit angewendet werden“, so das Resümee der Autoren.

In einer Kasuistik wird über eine Atemdepression eines Neugeborenen berichtet, dessen Mutter während der Geburt 10 mg Nalbuphin erhielt. Die amerikanische ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) spricht eine gute Bewertung aus und sieht einen Warnhinweis für eine Atemdepression unter der Geburt als „nicht ausreichend prohibitiv“ an, die weitere Gabe bei dieser Indikation wurde nicht eingeschränkt. Der Hersteller weist in seiner Fachinformation sicherheitshalber darauf hin, dass die Gabe unter der Geburt nur dann erfolgen soll, wenn dies eindeutig indiziert ist und der mögliche Nutzen das Risiko für das Kind übersteigt.

Nalbuphin hat ein geringes Missbrauchspotential und keinen Effekt auf die glatte Muskulatur des Verdauungstraktes und der Harnwege. Es könnte deshalb auch bei Koliken gegeben werden. Bei Morphin wird dies von einigen Autoren hingegen kritisch gesehen.

Schatten hinter dem Licht

Nalbuphin wird hepatisch metabolisiert und renal eliminiert. Deshalb sollte das Pharmakon bei Patienten mit ausgeprägten Leber- und Nierenschäden nicht angewendet werden. Auch wenn das Risiko einer Atemdepression außerordentlich gering ist, sollte eine Kombination mit sedierenden und atemdepressiven Arzneimittel unterbleiben. Dazu gehören u.a. Benzodiazepine, H1-Antihistaminika, Neuroleptika und sedierende Antidepressiva. In Deutschland sind keine oralen Arzneiformen zugelassen. Es existieren jedoch Studien, die über die orale oder nasale Gabe der Ampullenlösung berichten. Zum jetzigen Zeitpunkt wäre dies jedoch ein off-label-use. Auch wenn die Anwendung in der Geburtshilfe positiv beurteilt wird, muss dennoch eine Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Atemdepressionen bei Neugeborenen sind vereinzelt beschrieben worden.

Buprenorphin: kraftvoller Opiatsenior

Ebenfalls ein alter Hase unter den Opioiden ist Buprenorphin. Es kann als Sublingualtablette, TTS oder Injektion eingesetzt werden. Es besetzt wie auch Nalbuphin nicht alle Opiatrezeptoren gleich stark. Am µ-Rezeptor agiert es als Partialagonist. Es besetzt zwar den Rezeptor, löst aber ein schwächeres Signal aus. Die Folge ist eine starke Schmerzstillung und eine deutlich geringer ausgeprägte Atemdepression. Ein weiterer Grund hierfür ist auch die extrem hohe Lipophilie. Es reichert sich deshalb vergleichsweise lange im zentralen Nervensystem an. Der heterogene Ceiling effect bewirkt zusätzlich eine geringere Beeinflussung der Atmung. Auch die anderen Nebenwirkungen wie Erbrechen, Stuhlverstopfung und Pupillenverengung sind vergleichsweise geringer ausgeprägt. Am k-Rezeptor wirkt Buprenorphin als Antagonist. Über diesen Rezeptor wird u.a. Sedierung und Dysphorie vermittelt. Die Folge ist, dass der Patient weder müde noch depressiv wird. Seine Stimmung wird eher etwas aufgehellt. Das günstige Nebenwirkungsprofil hat dazu geführt, das Buprenorphin beispielsweise in Frankreich nicht als Betäubungsmittel eingestuft ist.

Buprenorphin übt einen vergleichsweise geringen Einfluss auf das Herz-Kreislauf-System aus. Das Opioid-Analgetikum verändert nicht die Kontraktionskraft des Herzens. Deshalb ist es besonders für Patienten mit Herzinsuffizienz geeignet. Die Abnahme des Herzminutenvolumens liegt unter 5 Prozent und ist somit klinisch nicht relevant. Buprenorphin öffnet ATP-sensitive Kaliumkanäle (KATP) und wirkt so einer Hypoxie bei Herzinsuffizienz oder nach Bypass-OP entgegen. Buprenorphin Sublingualtabletten können bei älteren, kachektischen Schmerzpatienten mit Schluckbeschwerden eingesetzt werden. Die Dosis kann sehr gut an die individuelle Schmerzintensität angepasst werden. Die k-antagonistische Wirkung kann sich bei älteren Schmerzpatienten, insbesondere solchen Menschen mit depressiven Verstimmungen positiv auswirken. In ihrer Vigilanz werden die Patienten kaum durch Buprenorphin beeinflusst. Gerade bei Patienten mit Erkrankungen der Atemwege wie z.B. COPD ist die nicht relevante Beeinflussung des Atemminutenvolumens durch das Analgetikum von Nutzen.

Die „etwas anderen“ Opioide Nalbuphin und Buprenorphin werden mit einer gewissen Zurückhaltung eingesetzt. Ein Grund ist das Ammenmärchen, die (Neben-)Wirkungen ließen sich durch den Antagonisten Naloxon nicht antagonisieren. Die gefürchtetste Nebenwirkung der Opiate allgemein ist die Atemdepression. Diese wird durch die Partialagonisten jedoch kaum hervorgerufen. Außerdem ist Naloxon wirksam, wenn auch in höherer Dosierung. Häufig wird als Argument gegen die Partialagonisten/-antagonisten angeführt, dass sie sich nicht mit anderen Opiaten kombinieren lassen. Das stimmt, gilt aber grundsätzlich für alle Opiate. Das WHO-Stufenschema sieht eine Kombination von Opiaten mit Nicht-Opioiden-Analgetika vor, nicht aber die Kombination unterschiedlicher Opiatanalgetika. Das stärkere Opiat würde das schwächere immer vom Rezeptor verdrängen. Der analgetische Effekt wird so nicht gesteigert. Da die Nebenwirkungen teilweise über andere Rezeptoren vermittelt werden, können diese hingegen vermehrt auftreten.

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Pharmazie

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3 Kommentare:

Medizinjournalist

Dieser Beitrag sollte gar nicht die Diskussion um Sucht durch Opiatanalgetika aufleben lassen sondern pharmakodynamische Alternativen vorstellen. Wird ein Opiatpatient lege artis (oral oder transdermal und zeitadaptiert) therapiert, ist die Gefahr einer Sucht sehr gering, laut ZENZ liegt die Gefahr bei 0,04%. Was bedeutet denn abhängig? Ist ein Asthmapatient nach seinem Asthmaspray süchtig? Ist ein Diabetiker auf Insulin? Werden die Medikamente abgesetzt, sind die Beschwerden wieder da. Psychische UND physische Sucht bei Schmerzpatienten ist bei richtiger Therapie sehr, sehr selten.

#3 |
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Sven Larisch
Sven Larisch

das größte Problem der Opiate sind nicht ihre Nebenwirkungen, sondern eher die zögerliche Verschreibung bei Schmerzpatienten. Viele Ärzte scheuen sich vor dem “BTM- Rezept” und ich kenne einen Neurochirurgen der keine! BTMs aufschreibt. Selbst sogenannte Schmerztherapeuten greifen oft zu spät auf diese wirkunsvollen Medikamente zurück, die manchem Patienten Leid ersparen könnten.Natürlich müssen bei multimorbiden Patienten mögliche Interaktionen berücksichtigt werden.
Und ob eine metamizolinduzierte Agranulozytose das geringere Übel ist ? naja.
Und ob Schmerzen ertragen der Heilung zuträglich sind wage ich auch zu bezweifeln.

#2 |
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Apotheker Jochen Eichholtz
Apotheker Jochen Eichholtz

Das größte Problem der Opiate ist nicht die Atemdepression sondern die Obstipation, vor allem bei Morphinen.
Dafür haben Morphine den Vorteil der ncit vorhandenen Nebenwirkungen auf alle inneren Organe und das die notwendige Dosis schnell titriert werden kann und ob gegebenen Falls das Cytochrom-P-450 System eine Rolle spielt.

#1 |
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