Krebsdiagnostik: „Käfig-Molekül“ setzt Kontraste

15. Oktober 2015
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Das Molekül Cucurbituril liefert im Xenon-MRT einen hundertmal stärkeren Bildkontrast als bisherige Moleküle. Es kann bestimmte Enzyme, die in Krebszellen vorkommen, detektieren. So könnten schon kleine Tumorherde entdeckt und entsprechende Therapien individualisiert werden.

Die Xenon-Magnetresonanztomographie macht sich die „Leuchtkraft“ des Edelgases Xenon zu Nutze, das in der MRT ein 10.000-fach verstärktes Signal liefern kann. Dazu muss es im erkrankten Gewebe von sogenannten „Käfig-Molekülen“ vorübergehend eingefangen werden. Mit bisher verwendeten Molekülen gelingt das mehr oder weniger gut, von einer medizinischen Anwendung ist der experimentelle Ansatz jedoch noch weit entfernt.

Hundertmal stärkerer Kontrast

Die Arbeitsgruppe von Dr. Leif Schröder, Forscher am Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie, hat nun das Molekül Cucurbituril entdeckt. Es tauscht etwa hundertmal mehr Xenon pro Zeiteinheit aus als bisher verwendete Moleküle, was zu einem wesentlich besseren Bildkontrast führt. „Es war schnell klar, dass sich Cucurbituril als Kontrastmittel eignen könnte“, berichtet Schröder. „Überraschend war jedoch, dass damit markierte Bereiche in den Bildern mit viel besserem Kontrast dargestellt werden als bisher.“ Die Erklärung liegt in der Geschwindigkeit. Cucurbituril reagiert sozusagen bei der Belichtung schneller, da es das Xenon nur sehr kurz bindet und somit die Radiowellen zum Nachweis des Edelgases innerhalb eines Bruchteils von Sekunden auf sehr viele Xenon-Atome überträgt. Dadurch wird das Edelgas sehr viel effizienter durch das Molekül geschleust.

Mit Hilfe eines starken Lasers und eines verdampften Alkalimetalls haben die Forscher die magnetischen Eigenschaften von gewöhnlichem Xenon zunächst enorm verstärkt. Das hyperpolarisierte Gas wurde dann in eine Testlösung mit den Käfig-Molekülen eingeleitet. Eine anschließende MRT-Aufnahme zeigte die Verteilung des Xenons im Objekt. In einer zweiten Aufnahme zerstörte das Curcurbituril zusammen mit Radiowellen die Magnetisierung des Xenons vorab, wodurch dunkle Flecken auf den Bildern entstanden. „Der Vergleich beider Aufnahmen belegt, dass nur das Xenon in den Käfigen die richtige Resonanzfrequenz hat, um einen dunklen Bereich zu erzeugen“, erklärt Schröder. „Diese Schwärzung ist mit Cucurbituril viel besser möglich als mit bisherigen Käfig-Molekülen, denn es arbeitet wie ein sehr lichtempfindliches Fotopapier. Der Kontrast ist etwa hundertmal stärker.“

Für jeden Zelltyp ein hoch spezifisches Kontrastmittel

In einer weiteren Publikation wurden erste Tests mit Zellmaterial veröffentlicht, bei denen Cucurbituril zudem in der Lage ist, ein bestimmtes Enzym zu detektieren, das in Krebszellen gehäuft vorkommt. Anhand der Enzymreaktion lässt sich auf die Bösartigkeit der Zellen schließen. Schon relativ wenig Zellmaterial reicht dann aus, um die Tumorzellen im MRT darzustellen. Den Forschern zufolge könnten zukünftig also schon sehr kleine Tumorherde mit der neuen Methode aufgespürt werden. Doch davon ist man noch weit entfernt. Zunächst muss in Tierstudien bewiesen werden, ob sich die bisherigen Testergebnisse überhaupt auf den lebenden Organismus übertragen lassen. Wenn ja, könnten hoch sensitive Kontrastmittel daraus entwickelt werden, die weitere Enzyme und damit ganz unterschiedliche Zelltypen markieren können.

Bei einer MRT-Untersuchung könnten Ärzte durch die Gabe mehrerer Kontrastmittel die Krebszellen gleich molekular klassifizieren und die Therapie entsprechend individualisieren. Ganz ohne belastende Biopsien, wie Schröder betont. Sein Kooperationspartner von der Jacobs University Bremen, Dr. Andreas Hennig, nennt noch einen weiteren Pluspunkt: „Die Xenon-MR-Tomographie hat den großen Vorteil, dass es im Gegensatz zu klassischen radioaktiven Kontrastmitteln keine nennenswerte Strahlenbelastung für den Patienten gibt. Außerdem haben sich Cucurbiturile in Toxizitätstests mit Mäusen als unbedenklich erwiesen“, so der Chemiker.

Sensitivere Kontrastmittel

Abgesehen von dem ehrgeizigen Ziel, die Xenon-MRT als eine Art Biopsieersatz am Menschen einzusetzen, könnte die Arbeit schon bald einen Beitrag zur Arzneimittelforschung leisten. Die Wirkung von neuen Substanzen auf den Krankheitsverlauf kann nämlich in den Tierstudien, die ohnehin durchlaufen werden müssen, getestet werden.

Erstautor Martin Kunth sieht in der Entdeckung von Cucurbituril aber erst den Anfang einer erfolgsversprechenden Entwicklung. Denn die Studie liefert auch eine ganz generelle Erklärung, welche Eigenschaften ein Xe-MRT-Kontrastmittel haben muss, um noch sensitiver detektiert zu werden. „Dieses Wissen haben wir gezielt mit dem Cucurbituril ausgenutzt, es lässt sich aber auch auf noch weitere Moleküle übertragen“, sagt Kunth. „Auf jeden Fall können wir mit dem Ansatz jetzt viel sensitivere Kontrastmittel entwickeln und genau das war der Knackpunkt bei dem innovativen Bildgebungsverfahren.“

Originalpublikationen:

Identification, classification, and signal amplification capabilities of high-turnover gas binding hosts in ultra-sensitive NMR
Martin Kunth et al.; Chemical Science, doi: 10.1039/C5SC01400J; 2015

Supramolecular Assays for Mapping Enzyme Activity by Displacement-Triggered Change in Hyperpolarized 129Xe Magnetization Transfer NMR.
Matthias Schnurr et al.; Angewandte Chemie, doi: 10.1002/anie.201507002; 2015

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