Wirkstoffsynthese: Molekülkopplung mit „Tub-tag“

13. Oktober 2015
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Die gezielte Modifikation von spezialisierten Proteinen spielt sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapie eine wesentliche Rolle. Eine neue Technologie verwandelt proteinbasierte Wirkstoffe mittels Targetsequenzen schneller und effizienter in therapeutisch wirksame Moleküle.

Viele Methoden in den Lebenswissenschaften beruhen darauf, dass Proteine, insbesondere Antikörper, mit neuen nützlichen Eigenschaften ausgestattet werden. So werden in der Krebstherapie Chemotherapeutika an tumorspezifische Antikörper angehängt, die den Wirkstoff gezielt zu den Tumorzellen transportieren. Dabei soll das Anheften der neuen Eigenschaften möglichst spezifisch, effizient und kontrolliert ablaufen – ein Anspruch, den bisherige Ansätze nur teilweise erfüllen. „Durch die Kombination biotechnologischer und chemischer Expertise im Rahmen der Kooperation gelang uns nun die Entwicklung der sogenannten Tub-tag Technologie, die sich durch eine extrem hohe Reaktionseffizienz, enorme chemische Flexibilität und eine sehr einfache Anwendung auszeichnet“, sagt Professor Christian Hackenberger vom Leibniz-Institut für molekulare Pharmakologie Berlin.

Für die neue Methode nutzten die Wissenschaftler erstmals das Enzym Tubulin-Tyrosin-Ligase (TTL) und dessen natürliche Erkennungssequenz, von den Forschern Tub-tag genannt. In der Zelle fügt das Enzym TTL die Aminosäure Tyrosin an Bestandteile des Zellskeletts an – und zwar an den Stellen, die durch die Sequenz Tub-tag markiert sind. „Die Idee war nun, die Tub-tag Sequenz in andere Proteine zu integrieren und sie so für das Enzym TTL ansteuerbar zu machen. Dass dies machbar ist, haben wir anhand von Nanobodies gezeigt, kleine stabile Antikörperderivate, die seit Längerem erfolgreich in unserem Labor entwickelt und angewandt werden“, erklärt Leonhardt.

Adapter für Wirkstoffe

Da mit Tub-tag ausgestattete Nanobodies von dem Enzym TTL als Ziel erkannt werden, kann das Enzym auch eingesetzt werden, um synthetische Tyrosin-Derivate an die Nanobodies anzuhängen. „Wir nutzen diese unnatürlichen Tyrosin-Derivate als chemische Adapter: So können wir in einem nächsten Schritt mithilfe verschiedener bereits etablierter Methoden beliebige Moleküle mit den jeweils gewünschten Eigenschaften an das Adaptermolekül anfügen“, sagt Dominik Schumacher, einer der Erstautoren.

Für die neue Technik gibt es zahlreiche mögliche Anwendungen. Ein sehr vielversprechendes Feld ist etwa die Herstellung sogenannter Antibody drug conjugates (ADCs) zur Krebstherapie. ADCs transportieren Chemotherapeutika direkt zum Tumorgewebe und minimieren damit die Nebenwirkungen der Behandlung. „Die Verfügbarkeit effizienter Techniken, um den Wirkstoff an den Antikörper zu binden, gilt derzeit als wesentliches technologisches Bottleneck“, sagt Dr. Jonas Helma, ebenfalls Erstautor der Studie.

Originalpublikation:

Versatile and efficient site-specific protein functionalization by tubulin tyrosine ligase
Dominik Schumacher et al.; Angewandte Chemie, doi: 10.1002/anie.201505456; 2015

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