Progerie: LAP2α-Mangel lässt Zellen alt aussehen

9. Oktober 2015
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Die Ursachen des beschleunigten Alterungsprozesses bei Progerie sind unbekannt. Nun wurde ein Zusammenhang von geringen LAP2α-Mengen und langsamer Zellvermehrung nachgewiesen. Diese Ergebnisse könnten Einfluss auf die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien haben.

Progerie ist zum Zeitpunkt der Geburt noch nicht zu bemerken. Erst im Alter von ein bis zwei Jahren beginnen die Betroffenen plötzlich, vorschnell zu altern. Weltweit sind rund 200 Fälle bekannt, davon geschätzt ca. 80 Betroffene in Indien. Im Jugendalter leiden sie an typischen Alterserscheinungen wie brüchigen Knochen, steifen Gelenken und schweren Herzkreislauferkrankungen. Die meisten Patienten sterben, bevor sie die Zwanziger erreichen, an einem Schlaganfall oder Herzinfarkt. Eine medikamentöse Behandlung mit FTIs (Farnesyltransferase-Inhibitoren) ist möglich. Sie verbessern einige Aspekte der Krankheit wie Knochenstruktur und Arteriensteife und verlängern die Lebenserwartung um mindestens 1,6 Jahre, Heilung bringen sie aber keine.

Molekulare Ursachen der Progerie untersucht

Ein Großteil der Symptome der Erkranung wird von dem Protein Progerin verursacht, das in Zellen von Patienten in extrem hohen Konzentrationen vorliegt. Dabei handelt es sich um eine fehlerhafte Version von Lamin A. Wie Progerin seine Wirkung genau entfaltet untersuchen Roland Foisner und sein Team an den Max F. Perutz Laboratories.

„Vor einigen Jahren fanden wir und andere Forschungsgruppen heraus, dass in Progerie-Zellen wesentlich weniger LAP2α vorkommt als in normalen Zellen. LAP2α steht im Wechselspiel mit Lamin A, um die Zellproliferation […] zu regulieren. Interessanterweise verringert sich die Menge an LAP2α in unseren Zellen, wenn wir älter werden“, erklärt Foisner. Postdoktorand Thomas Dechat und Doktorandin Sandra Vidak entwickelten zusammen mit Tom Misteli vom NIH National Cancer Institute eine neue Zelllinie, mit der sich Progerie im Labor nachstellen lässt und so die molekularen Ursachen der Progerie untersucht werden können. „Im Vergleich zu normalen Zellen waren die Mengen an LAP2α in den Progerie-Zellen viel niedriger. Gaben wir ihnen aber LAP2α, konnten sich die Zellen wieder normal vermehren. Das gleiche passierte auch in Zellen aus Patientenproben“, so Vidak.

Unerwartetes Zusammenspiel von LAP2α und Progerin

Die weiteren Experimente hielten eine echte Überraschung bereit: LAP2α wirkt über völlig unterschiedliche Mechanismen, vergleicht man Progerie- und normale Zellen. In normalen Zellen gibt es einen frei im Zellkern vorliegenden Lamin A-Pool, an den LAP2α binden kann. Dies verlangsamt die Proliferation, während zu niedrige LAP2α-Mengen zu überhöhter Zellvermehrung führen. Bei Progerie tritt hingegen genau das Gegenteil ein: bei wenig LAP2α vermehren sich die Zellen viel langsamer und treten zu früh in den zellulären Alterungsprozess ein. Ursache hierfür ist der fehlende freie Lamin A-Pool im Zellkern.

LAP2α schien also in Progerie-Zellen über einen ganz anderen Mechanismus zu funktionieren. „Alle Zellen sind von einem Material umgeben, das sie strukturell unterstützt. Wir nennen es extrazelluläre Matrix, kurz ECM. Frühere Untersuchungen hatten gezeigt, dass Progerin die Produktion von ECM-Proteinen negativ beeinflusst und so zu einer gestörten Zellumgebung und langsamerer Proliferation beiträgt. Wir konnten nun zeigen, dass das im Zusammenhang mit den niedrigen LAP2α-Mengen steht. Gaben wir Progerie-Zellen LAP2α, hatten sie wieder eine intakte ECM, vermehrten sich normal und traten nicht in den zellulären Alterungsprozess ein“, erklärt Vidak die Ergebnisse.

Die Erkenntnisse der Studie eröffnen möglicherweise neue Wege zur Entwicklung spezifischer therapeutischer Strategien zur Behandlung von Progerie. Da die frühzeitige Alterung bei Progerie in vielen Aspekten der normalen Alterung gleicht, erlauben die Ergebnisse auch Rückschlüsse auf die zellulären Vorgänge während des normalen Alterungsprozesses.

Originalpublikation:

Proliferation of progeria cells is enhanced by Lamina-associated polypeptide (LAP) 2α through expression of extracellular matrix proteins.
Sandra Vidak et al.; Genes & Development, doi: 10.1101/gad.263939.115; 2015

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