Hyperlipidämie: Die Senkflut kommt

3. November 2015
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Im beispielhaften Vergleich zur Hypertonie ist die Therapieauswahl bei Fettstoffwechselstörungen gering. Und doch war im Markt der Lipidsenker noch nie so viel Bewegung wie jetzt. Neue Studien und Therapieoptionen bringen das Fett nun zum Schmelzen.

In Deutschland hat sich die „Treat to Target-Therapie“ durchgesetzt. Mithilfe eines Risikotools, beispielsweise PROCAM, wird das Risiko errechnet, wie groß die Wahrscheinlichkeit ist, in den kommenden Jahren ein kardiales Ereignis zu erleiden. Je größer das Risiko, desto kleiner der LDL-Zielwert. Bestehende Herzerkrankungen, Diabetes Typ 1 oder Typ 2 mit Mikroalbuminurie, sehr hohe Werte eines einzelnen Risikofaktors oder chronische Nierenerkrankung sind Hochrisikofaktoren und machen eine Berechnung des globalen Risikos unnötig.

Statine sind erste Wahl

Nach oraler Applikation werden die Statine pharmakokinetisch unterschiedlich metabolisiert. Sie unterliegen einem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber, ihrem eigentlichen Wirkort. Verstoffwechselt werden sie durch unterschiedliche Subtypen des Cytochrom P450, vorwiegend CYP 3A4 und in geringerem Ausmaß CYP 2C19. Die Bioverfügbarkeit liegt für die Statine dadurch nur in einem Bereich von ca. 5–25 Prozent. Ein genetischer Polymorphismus der CYP P450-Enzyme steigert die Muskeltoxizität der Statine erheblich, so warnt eine Studie von Mombelli und Pavanello.

Das SLCO1B1-Gen (solute carrier organic anion transporter family) kodiert für den Aufnahmetransporter OATP1B1. Genetische Varianten von SLCO1B1, die die Transportfunktion hemmen, führen zu einer geringeren hepatischen Aufnahme. Die Folge ist eine Steigerung der Bioverfügbarkeit von Statinen und eine Erhöhung des Risikos für Myopathien. 15 Prozent aller Europäer sind von dieser Mutation betroffen.

In der Fachinformation von Simvastatin wurde der Hinweis aufgenommen: „Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko- Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden.“ Derartige Tests sind verfügbar und machen die Therapie effizienter und risikoärmer.

In der Kombi verträglicher

Statine sind im Allgemeinen gut verträgliche und sichere Pharmaka, dies lässt sich auch daraus ableiten, dass sie, ausgehend von der Minimaldosis, um den Faktor vier höher dosiert werden können. Ihr pharmakodynamischer Wirkmechanismus bedingt jedoch, dass es zu Myopathien kommen kann. Diese treten dosis- und interaktionsabhängig auf.

Je geringer die Statindosis, desto geringer die Nebenwirkungen. Seit kurzem sind neue Kombinationen mit dem Cholesterinresorption-Verminderer Ezetimib auf dem Markt. Der Substanz gelang es seit ihrer Markteinführung nicht so richtig, Beliebtheit und Akzeptanz zu erlangen. Neue Studien lassen jedoch erkennen, dass sie mehr als ein Statindosis-Senker ist. Als Kombination stehen in verschiedenen Stärken jeweils Ezetimib mit Simvastatin und Atorvastatin zur Verfügung.

Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und verhindert die Aufnahme von Cholesterin in die Enterozyten. Es reduziert den Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber, und bedingt so eine Steigerung der Synthese von LDL-Cholesterinrezeptoren sowie eine Steigerung der Clearance von Cholesterin aus dem Blut.

Im Gegensatz zu Anionenaustauschern wie Colestyramin erhöht Ezetimib nicht die Ausscheidung über die Galle. Die Biosynthese in der Leber wird nicht gehemmt. Durch die Kombination von Ezetimib mit einem Statin, das die Synthese in der Leber hemmt, wird eine synergistische Cholesterolsenkung erreicht.

IMPROVE-IT: Kombi mit Simvastatin

Mit 18.144 Teilnehmern und einer Nachbeobachtungsdauer von sieben Jahren ist die IMPROVE-IT-Studie (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) die größte und längste Studie, in der Lipidsenker auf Wirksamkeit und Sicherheit analysiert worden sind. Untersucht wurde, ob eine Zusatztherapie mit Ezetimib in Kombination mit 40 mg Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin (plus Placebo) zu einem additiven Benefit führt. Geprüft wurde, ob bei Patienten mit bereits niedrigen LDL-Werten eine weitere Risikoreduktion zu verzeichnen ist, wenn der Wert noch stärker gesenkt wird.

IMPROVE-IT hat erstmals den Nachweis erbracht, dass eine lipidsenkende Therapie mit einem Nicht-Statin additiv zu einem Statin die Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen reduziert. Es wurde belegt, dass eine zusätzliche Senkung des LDL-Spiegels mehr als Laborkosmetik ist.

Es wurde auch belegt, dass die Linie der Beziehung zwischen LDL-Senkung und Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse, die sich vor allem aus den Daten der Statinstudien bei höheren LDL-Werten ergeben hat, auch im niedrigen LDL-Bereich unter 70 mg/dl weiter fortsetzt. Durch die kombinierte Statin-Ezetimib-Therapie wurde das durchschnittliche LDL-Cholesterin von 95 mg/dl im Schnitt auf 53,7 mg/dl gesenkt. Mit Simvastatin allein ist lediglich der Wert  69,5 mg/dl erreicht worden.

Die Studienendpunkte kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Herzinfarkt, erneute Hospitalisierung wegen instabiler Angina, die Revaskularisation sowie nichttödlicher Schlaganfall wurden zusammen um 6,4 Prozent im Vergleich zur Kontrollgruppe vermindert. Herzinfarkte und Schlaganfälle traten mit Ezetimib seltener auf.  Beide Endpunkte wurden jeweils um 14 Prozent reduziert, ischämische Schlaganfälle um 21 Prozent. Warum die Sterblichkeit nicht signifikant gesenkt wurde, kann nur spekuliert werden. Die LDL-Ausgangwerte waren mit 50 bzw. 100 mg/dl ohnehin schon recht niedrig.

INVORCE: Kombi stärker als doppelte Statindosis

In der INFORCE-Studie wurde die Wirksamkeit von Ezetimib plus Simvastatin 40 vs. Simvastatin 80 verglichen. Die duale Therapie mit Ezetimib/Simvastatin verbesserte die Parameter des Fettstoffwechsels bei Hochrisikopatienten signifikant stärker als eine Verdoppelung der Simvastatin-Dosis. Über den gesamten Studienzeitraum betrug der zeitlich gewichtete LDL-Durchschnittswert 69,5 mg/dl (1,8 mmol/l) in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe und 53,7 mg/dl (1,4 mmol/l) in der Simvastatin-Ezetimib-Gruppe.

TEMPO: Kombi mit Atorvastatin

In der Tempostudie von Conard et al. [Paywall] wurde die Wirkung des potenten Atorvastatins (40 mg) gegen die Kombination mit 10 mg Ezetimib und 20 mg Atorvastatin verglichen. Die mittlere zusätzliche Senkung zum Ausgangswert betrug in der Gruppe der Monotherapie 11 Prozent und in der Kombigruppe 31 Prozent.

Kombi lässt Plaque schmelzen

Die PRECISE-IVUS-Studie wurde in 17 Zentren in Japan mit 246 KHK-Patienten durchgeführt, die wegen ACS oder stab. AP koronarangiografiert wurden. Die LDL-Werte lagen höher als 100 mg/dl. Die Patienten erhielten entweder Atorvastatin oder die Kombination mit Ezetimib. Die Kombination schnitt in allen Messwerten besser ab: LDL (63,2 vs. 73,2 mg/dl), LDL < 70 mg/dl (47 vs. 72 Prozent), Rückbildung atheromatöser Koronarläsionen (1,4 vs 0,3 Prozent). Am erstaunlichsten ist jedoch die Tatsache, dass die Plaqueregression (1,4 vs. 0,3 Prozent) und, extrem deutlich, das Plaquegesamtvolumen (6,6 vs. 1,4 Prozent) abnahmen. Die cholesterinsenkende Wirkung allein als Erklärung für die stärkere Plaqueregression durch Ezetimib reicht nicht aus. Ezetimib hemmt im Bürstensaum des Dünndarms die Resorption von Cholesterin und kardiopathogener Phytosterole wie Lathosterol, Campesterol oder Sitosterol. Diskutiert werden auch antiinflammatorische und antioxidative Effekte. Diese Erkenntnisse lassen Ezetimib in einem ganz neuen Licht erscheinen.

Der Ferrari unter den Lipidsenkern: PCSK9-Hemmer

Das Enzym PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin-Kexin Typ 9) ist ein innovativer und hoffnungsvoller Ansatz einer ganz neuen Klasse von Lipidsenkern. Kurz nach der Erkenntnis, dass das Enzym PCSK9 bei der Steuerung des LDL-Metabolismus eine zentrale Rolle spielt, startete das gezielte Arzneistoffdesign. Es wurden monoklonale Antikörper designt, die PCSK9 blockieren: Alirocumab, Evolucumab, Bococizumab. Sie werden alle zwei oder vier Wochen injiziert und können als Monotherapie oder in Kombination mit Statinen und/oder Ezetimib verabreicht werden.

PCSK9 dockt an den LDL-Rezeptor auf der hepatischen Oberfläche an. Heftet sich ein LDL-Partikel an die Bindungsstelle an, taucht der Cholesterol-Rezeptor-Komplex ins Zellinnere ab. Dort wird LDL abgebaut. Wird durch einen Inhibitor das Enzym gehemmt, wandert der LDL-Rezeptor zurück an die Zelloberfläche, bindet LDL und eliminiert es. Diese Externalisierung senkt den LDL-Wert. PCSK-9-Antikörper führen nicht nur zu einer deutlichen Absenkung des LDL-C, sondern auch zu einem Abfall des Lipoprotein-(a)-Spiegels um etwa 30 Prozent.

Evolocumab im OSLER-TRIAL

Die Studie OSLER-1 [Paywall] (Open Label Study of Long Term Evaluation Against LDL-C) schloss 1.324 Patienten ein, bei OSLER-2 waren es 3.141 Patienten, die an einer von 7 Phase-3-Studien teilgenommen hatten. Das mittlere Alter der Teilnehmer lag bei 58 Jahren. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten der beiden Studien wurden als „OSLER Programm“ kombiniert und ausgewertet. Alle Teilnehmer erhielten randomisiert für etwa 1 Jahr entweder eine Standardtherapie (n = 1.489) oder diese kombiniert mit einer Injektion Evolocumab (n = 2.976) alle 2 Wochen in einer Dosis von 140 mg oder einmal monatlich 420 mg. Der primäre Endpunkt war das Auftreten behandlungsassoziierter unerwünschter Ereignisse. Sekundäre Endpunkte war die Veränderung des LDL-Cholesterin im Vergleich zum Ausgangswert. Insgesamt erlitten 69,2 % in der Evolocumab-Gruppe und 64,8 % der Standardtherapie-Gruppe ein unerwünschtes Ereignis. 7,5 % in jeder Gruppe gaben ein schweres Ereignis an. Das Auftreten von neurokognitiven unerwünschten Ereignissen war in der PCSK9-Gruppe höher als unter der Standardtherapie (0,9 % vs. 0,3 %). In der Evolocumab-Gruppe sank das LDL-Cholesterin von zuvor im Mittel um 120 mg/dl auf 48 mg/dl (p < 0,001) ab, blieb über 48 Wochen stabil. 0,95 % der Interventionsgruppe und 2,18 % der Standardgruppe erlitten ein kardiovaskuläres Ereignis. Dieser PCSK9-Inhibitor erhielt von der EMA kürzlich die Zulassung als erster Vertreter der neuen Substanzklasse. Zwei Pens kosten ca. 750 Euro.

Alirocumab – ODYSSEY statt Odysee?

Die randomisierte ODYSSEY-Analyse schloss 2.341 Patienten (63,2 % Männer; mittleres Alter 60 Jahre) mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und einem LDL-Cholesterin von 70 mg/dl trotz maximaler Dosis eines Statins ein. Sie erhielten entweder 150 mg Alirocumab oder Placebo als Injektion alle 2 Wochen. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des LDL-Cholesterins im Vergleich zum Ausgangswert. In Behandlungswoche 24 reduzierte sich das LDL-Cholesterin in der Alirocumab-Gruppe um 61 Prozent, in der Placebo-Gruppe um lediglich 0,8 Prozent. Der mittlere LDL-Spiegel pendelte sich bei 48 mg/dl vs 119 mg/dl ein. Behandlungsassoziierte unerwünschte Ereignisse waren in der Alirocumab-Gruppe häufiger als unter Placebo. Es handelte sich u. a. um Reaktionen an der Injektionsstelle (5,9 % vs. 4,2 %), Myalgien (5,4 % vs. 2,9 %), und neurokognitive Ereignisse (1,2 % vs. 0,5 %). Die letzteren schlossen z. B. Amnesien und Einschränkungen des Gedächtnisses mit ein. Kardiovaskuläre Ereignisse waren in der Placebo-Gruppe häufiger (1,7 vs. 3,3 Prozent).

Das Innovative in den Studien OSLER und ODYSSEY sind vor allem die Daten zu den kardiovaskulären Ereignissen und die Tatsache, dass die LDL-C-Werte unter beiden PCSK9-Inhibitoren nach ein bis eineinhalb Jahren um rund 50 % reduziert waren. Sie weisen andererseits nachdrücklich darauf hin, dass größere kontrollierte Studien über längere Zeiträume erforderlich sind, um das Potenzial der PCSK9-Inhibitoren genauer auszuloten.

CETP als neues Target

Das Cholesterin-Ester-Transferprotein (CETP) ist ein Protein, das den Austausch von Lipiden zwischen einzelnen Lipoproteinfraktionen vermittelt. Eine Hemmung dieses Enzyms führt zu einem sehr deutlichen Anstieg des HDL-C und einem Abfall des LDL-C.

Die Weiterentwicklung des CETP-Hemmers Torcetrapib  wurde wegen vermehrter kardiovaskulärer Ereignisse und Steigerung des Blutdrucks eingestellt. Auch die Entwicklung des CETP-Hemmers Dalcetrapib wurde wegen Verfehlung des Endpunktes gestoppt.

Die REVEAL-Studie von der Universität Oxford untersucht an 30.000 Patienten die Wirkung des CETP-Hemmer Anacetrapib. 100 mg Anacetrapib senkten das LDL-Cholesterin gegenüber Placebo (n = 102) um knapp 40 Prozent und erhöhten das HDL-Cholesterin auf etwa das Doppelte. Als Nebenwirkungen traten Hautveränderungen, ein tödlicher Myokardinfarkt und drei Angina pectoris-Anfälle auf, in der Placebo-Gruppe kam es zu keinen Zwischenfällen dieser Art.

Noch nie war im Markt der Lipidsenker so viel Bewegung wie jetzt. Auch wenn zu einigen Substanzen noch Langzeitstudien fehlen, darf man optimistisch sein, dass die Innovationen die therapeutische Palette erweitern werden. Es muss nur noch klar definiert werden, welche Patienten was und wie viel erhalten sollen. Sowohl die OSLER-Trials, die REVEAL-Studie als auch die IMPROVE-IT-Studie sind mit der finanziellen Unterstützung der Pharmaindustrie entstanden. Wenn auch für Zulassungsstudien üblich, erschwert dies dennoch die neutrale Analyse und Bewertung neuer Therapien. Wünschenswert sind herstellerneutrale Daten, die eine objektive Beurteilung der neuen Optionen ermöglichen.

88 Wertungen (4.28 ø)

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12 Kommentare:

dr. med.dent. Wolfgang Stute
dr. med.dent. Wolfgang Stute

wer behauptet, es gäbe keine wissenschaftlichen Aussagen zu Statinen u. Problemen im Stoffwechsel , der sollte sich mal mit Mitochondrien u. der Funktion der Atmungskette sowie Gasotransmittern beschäftigen. Ich kann Herrn Reinders grundsätzlich nur zustimmen .

#12 |
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Dr. med Herbert Hagen
Dr. med Herbert Hagen

Hilfreich zur Entscheidung was tun könnten 2 Parameter sein.
1. Schwere der Erkrankung. Die Studien wurden fast ausschließlich bei schwer erkrankten Patienten mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Schlaganfall mit dem Ziel der Risikoreduktion durchgeführt. Für diese Gruppe ist die korrekte Einstellung auf das bestwirksamste Medikament `lebenswichtig`. Zusätzliche Faktoren wie Gewichtsreduktion, bessere Lebensführung und alternative Methoden (Reis) evtl. unterstützend sinnvoll.
2.Lebensqualität. Bei leichten Erkrankungen als Prophylaxe spielen aber diese Faktoren eine entscheidende Rolle. Gewichtsreduktion, mehr Bewegung, bessere Ernährung, von mir aus Reis oder Wermuttee sind allemal besser als Statine die einem das leben mit ihren Nebenwirkungen vergällen. Das reine starren auf Laborwerte ist dort nicht Ziel führend

#11 |
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Dipl. Bio Dörthe Thiel
Dipl. Bio Dörthe Thiel

In der bisherigen Diskussion wurde nahegelegt, dass Cholesterinsenker auf pflanzlicher Basis per se nicht untersucht und dubios sind. Ich bin der Behauptung nachgegangen und habe gleichzeitig die Vita des Verfassers im Netz verfolgt.
Herr Bastigkeit arbeitet als Referent und für einige der führenden Pharmafirmen und hat sie auf seiner Webseite als Referenzen für seine Tätigkeit angegeben. Das in einem Artikel nicht anzugeben, widerspricht m.E. der Guten Wissenschaftlichen Praxis. Solche Praxis hat letztens z.B. zu einem flächenbrandähnlichem Vertrauensverlust von Wikipedia geführt.
Was die Datenlage für Untersuchungen zu z.B. rotem Reis angeht, ist die Recherche im asiatischen Raum bestimmt viel nutzvoller als auf den Seiten europäischer und amerikanischer Pharmaunternehmen. Hier nur ein Beispiel:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26308759
@ alle, die gern mit kernigen Begriffen wie ‘dubios’ und ‘unwirksam’ andere als ihre Heilansätze in Bausch und Bogen verwerfen: Mit dem Lesen ist es doch wie mit dem Waschen: Baden allein nützt nichts, wenn man nicht ab und an das Wasser wechselt…

#10 |
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Medizinjournalist

Anmerkung zu Frau Thiel: grundsätzlich verfassen alle Autoren des Newsletters ohne Interessenkonflikte, so wie auch dieser Beitrag. Sollte dies nicht der Fall sein, wäre ein klarer Hinweis angebracht. Im Beitrag wird ja sogar auf die Interessenkonflikte der Studienautoren eingegangen.

#9 |
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Dr. Gille
Dr. Gille

Ein weiterer CETP inhibitor, Evacetrapib (Lilly) wurde kuerzlich ebenfalls wegen Verfehlung des Effektivitaets-Endpunktes gestoppt.
(http://www.reuters.com/article/2015/10/12/us-eli-lilly-study-idUSKCN0S61BV20151012)

#8 |
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Toxikologin

@Dr. v. Bremen…. wer ist denn hier haemisch???

#7 |
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Dipl.-Biol. dörthe thiel
Dipl.-Biol. dörthe thiel

Leider hat der Autor vergessen, bestehende Interessenkonflikte mit der Pharmaindustrie zu nennen oder ausdrücklich auszuschließen.
Dörthe Thiel

#6 |
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Dr.v. Bremen
Dr.v. Bremen

Was ich seit geraumer Zeit in den verschiedensten Foren dieser Plattform vermisse, ist eine adequate kollegiale, sachliche Diskussion ohne disqualifizierende Besserwisserei und Häme !
In einem akademisch genannten Form kann und sollte die Parallelexistenz verschiedener Meinungen möglich sein.

#5 |
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Dr. med. Thomas Martin Bauer-Wittmund
Dr. med. Thomas Martin Bauer-Wittmund

@Johannes Reinders – Für ihre Behauptungen lassen sich keine wissenschaftlichen Belege finden.

#4 |
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Toxikologin

@Johannes Reinders – das Problem mit den von Ihnen genannten Naturheilmitteln besteht darin dass Diese nicht klinisch bewiesen sind und es fast keine robusten Studien gibt die solide hinter der Verabreichung von Lachsoel oder rotem Reis stehen. Obwohl die Statine einige adverse Nebenwirkungen haben, sind diese Medikamente die beste Behandlungsmethoden was solid organ transplants (z.B. Herz oder Nieren) anbetrifft da Statine, die durch die anti-rejection Medikamente hervorgerufene Dyslipidaemien, bzw. Hyperlipidaemien, sehr erfolgreich entgegenwirken, im Ggs. zu den dubiosen Naturheilmitteln.

#3 |
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Solche Fälle gibt es und auch zahllose ganz andere. Weniger dogmatisch wäre der Sache angemessener.

#2 |
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Johannes Reinders
Johannes Reinders

Wer sich in die Abhängigkeit pharmakologischer Medizin begibt, ist verraten und
verkauft. Mal angenommen, ich hätte einen hohen LDL-Wert, und ein Arzt würde
mir Statine verschreiben, hätte er sich bei mir disqualifiziert. Aus dem Teufelskreis
von Statinen kommt man nicht mehr raus, wenn man nicht den Arzt wechselt.
Statine senken den Q10-Spiegel deutlich und steigern damit die Gefahr von Herz-
schwäche. Es gibt genug Alternativen. Hohe LDL-Werte erfordern eine Umstellung der Ernährung. Rotes Reismehl, Haferflocken und Lachsöl oder Krillöl fallen mir da
zuallererst ein. Die Ärzte können ihr Budget schonen. Hohe LDL-Werte sind Folgen
einer falschen Ernährung und lassen sich demzufolge schnell ändern. Wenn ein
Arzt Statine verschreibt, belässt er den Patienten bei seiner falschen Lebensweise.

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