Proteus-Syndrom: Hypertrophie-Gen entdeckt

9. September 2011
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„The Elephant Man“ lautete 1980 der Titel eines Films, durch den eine äußerst seltene Erkrankung in der Öffentlichkeit bekannt wurde. Ihr Name: Proteus-Syndrom. Jetzt hat ein Forscherteam die genaue Ursache - eine Gen-Mutation - der Krankheit identifiziert.

Welche Konsequenzen die Entdeckung der Wissenschaftler um Dr. Leslie G. Biesecker vom „National Human Genome Research Institute“ in Bethesda hat, ist zwar noch nicht völlig klar. Gleichwohl ist die Hoffnung groß, dass die Entdeckung entscheidend dazu beiträgt, neue Therapien für die Betroffenen zu entwickeln. Darüber hinaus werden sich auch weitere Fortschritte in der Onkologie erhofft. Erste Schritte in diese Richtungen gebe es bereits, sagt Biesecker, der das Syndrom seit mehr als 15 Jahren erforscht und die Früchte seiner Arbeit und der seiner Mitarbeiter kürzlich im „New England Journal of Medicine“ beschrieben hat.

Nur wenige hundert Patienten

Das Proteus-Syndrom zählt zu den seltenen Erkrankungen. Die Inzidenz der nicht vererbten Erkrankung liegt unter 1 pro eine Million Geburten. Weltweit soll es nur wenige hundert Patienten geben, präzise und zuverlässige Zahlen können aufgrund der schwierigen Diagnostik nicht genannt werden. Bekannt wurde das Proteus-Syndrom durch den Film des US-Regisseurs David Lynch über die Lebensgeschichte des so genannten „Elefantenmenschen“ John Merrick, der im 19. Jahrhundert in England als „Monster“ zur Schau gestellt wurde. Merrick, der schon mit 27 Jahren starb, litt vermutlich an einer Extremvariante des Proteus-Syndroms und nicht, wie früher vermutet, an einer Neurofibromatose.

Merrick ist allerdings ein extremes Beispiel und ist sicher nicht „der typische Repräsentant“ des Proteus-Syndroms, sagt die Genetikerin Professorin Siegried Tinschert von der TU Dresden. Begriffe wie „Monster“ und Elefantenmensch“ würden von den Patienten mit Proteus-Syndrom zu Recht als diffamierend empfunden, betont Franziska Müller, erste Vorsitzende der Selbsthilfegruppe „Proteus-Syndrom“, die sich seit 2001 für Menschen mit diesem Syndrom und anderen asymmetrischen Großwuchssyndromen einsetzt. Als Kind sei sie oft gehänselt worden. Dickfinger, Elefantenfinger, das habe sie als Kinder immer wieder hören müssen, erzählt zum Beispiel eine junge Patientin in einem ZDF-Beitrag („Volle Kanne“ am 29.12.2010).

Eine Spontanmutation in einem Onkogen

Wie Biesecker und sein Team nun herausgefunden haben, ist die Ursache der Erkrankung eine Punktmutation in einem Onkogen, also einem Gen, das am unkontrollierten Zellwachstum bei Krebs beteiligt ist. Dieses Gen mit der Bezeichnung AKT1 enthält die Information für ein Enzym, die AKT1-Kinase. Folge der Mutation beim Proteus-Syndrom ist nicht, wie üblich, eine verminderte, sondern eine verstärkte Aktivität des Enzyms – und zwar zu einem Zeitpunkt, zu dem das normale Enzym bei gesunden Menschen inaktiv ist.

Die AKT1-Mutation wirkt also wie ein Beschleuniger des Zellwachstums – allerdings zum falschen Zeitpunkt. Die jetzt beim Proteus-Syndrom festgestellte Mutation ist nach Angaben des Forschers eine von mehreren Mutationen, die die Metastasierung von Tumoren fördern. Mutationen im AKT1-Gen sind in rund zwei Prozent von Tumorproben entdeckt worden. Anders jedoch als bei Krebs, bei dem AKT1-Mutationen eine krankhafte Vermehrung nur bestimmter Zellen einer Gewebeart und oft auch nur eines Organs fördern, können beim Proteus-Syndrom Zellen aller Gewebearten und Organe betroffen sein. Da die Mutation in der frühen Phase der embryonalen Entwicklung spontan auftritt, sind in der Regel nicht alle Zellen betroffen. Biologen bezeichnen dies als genetischen Mosaizismus. Schwere der Erkrankung und Erscheinungsbild hängen davon ab, wann die Spontan-Mutation während der Embryonalentwicklung und in welchen Zellen sie auftritt.

Mehrere Operationen schon als Kind und Jugendlicher

Typische klinische Befunde des Proteus-Syndroms sind

Für die Patienten bedeutet dies, dass sie im Laufe ihres Lebens oft eine Vielzahl von Operationen über sich ergehen lassen müssen – etwa die Entfernung von Fettgewebe, Teilamputationen von Gliedmaßen oder auch gezielte Regulierung des knöchernen Längenwachstums durch operative Eingriffe an den Wachstumsfugen. Manche chirurgischen Eingriffe werden auch deswegen notwendig, weil es nach einer ersten Operation zu einem erneuten Wachstum, etwa einer Extremität, gekommen ist. Mehr als 30 Mal wurde zum Beispiel die 20-jährige Patientin operiert, deren Krankheitsgeschichte der ZDF-Beitrag schildert.

Eine Erkrankung, viele Erscheinungsbilder

Aufgrund des genetischen Mosaizismus hat die Erkrankung ein sehr vielfältiges Bild. Bei dem einen Patienten sind drei Finger der rechten Hand betroffen, bei einem anderen der rechte Unterschenkel und zwei Zehen. „Kein Patient ähnelt dem anderen“, sagt Biesecker. Das vielfältige Erscheinungsbild hat der Erkrankung ihren Namen gegeben: Proteus hieß jener Gott der griechischen Mythologie, der immer wieder seine Gestalt änderte, um unerkannt zu bleiben. Der genetische Mosaizismus erklärt auch, warum die Erkrankung schwer nachzuweisen ist: Bei einer Biopsie können ausgerechnet die Zellen entnommen werden, die frei von der Mutation sind.

Ohne Biopsie keine sichere Diagnose

Eine Diagnostik in weißen Blutzellen ist laut Biesecker nicht sinnvoll, da die Chance, Blutzellen mit der Punktmutation zu erwischen, zu gering sei. Nur in zwei von 38 peripheren Blutproben von Proteus-Patienten konnten die US-Forscher die Mutation nachweisen. „Wir brauchen die Gewebeuntersuchungen“, sagt daher Biesecker.

Nachgewiesen haben die Forscher die AKT1-Mutation zunächst im krankhaft veränderten Gewebe von sechs Proteus-Patienten. Gesundes Gewebe dieser Patienten war dagegen unauffällig, was die These bestätigte, dass es sich beim Proteus-Syndrom um einen genetischen Mosaizismus handelt. Daraufhin haben die Wissenschaftler 29 weitere Patienten untersucht. Bei 26 gelang der Nachweis der Punktmutation. Um zu belegen, dass sie spezifisch für die Erkrankung ist, untersuchten die Forscher auch gesunde 400 Menschen sowie DNA-Sequenzen einer Gen-Datenbank. Ergebnis: durchweg „negativ“. Ein möglicher Grund für den fehlenden Nachweis bei drei Patienten sei, dass bei den Biopsien die „falschen“ Zellen erwischt worden seien, vermutet Biesecker.

Optionen aus der Krebsforschung

Die große Hoffnung der Forscher und natürlich der Patienten und ihren Angehörigen ist nun, gezielt Therapien entwickeln zu können. „Wir haben jetzt bessere Chancen, Wirkstoffe zu finden oder zu entwickeln, die wir frühzeitig gegen das pathologische Wachstum einsetzen können“, etwa einen Enzym-Hemmer, sagt Biesecker. Aus der onkologischen Forschung sind bereits mehrere Wirkstoffe bekannt, die interessant sein könnten. Mit pharmazeutischen Unternehmen sei man auch bereits im Gespräch. Einen Wirkstoff speziell für Proteus-Patienten zu entwickeln, sei aber alles andere als leicht, da die Substanz nur das überaktive Enzym in den befallenen Zellen bremsen sollte, nicht aber auch das normal funktionierende Enzym in gesunden Zellen. Keine gesicherte Option ist für Biesecker eine Therapie mit Rapamycin, mit dem 2008 australische Forscher bei einem Kind die Gewebevermehrungen reduzieren konnten.

Bei dem Kind war ein Proteus-Syndrom diagnostiziert, aber auch eine Mutation im PTEN-Gen nachgewiesen worden, von der alle Zellen betroffen waren. Bei Patienten mit einer solchen Mutation wirkt das Immunsuppressivum wachstumshemmend. Ob es auch bei Formen des lokalen Großwuchses wirksam ist, die nicht durch PTEN-Mutationen hervorgerufen werden, ist unklar.

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