Schwarzer Hautkrebs: Aussichten werden heller

24. September 2015
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Auch wenn die Erfolge der letzten fünf Jahre beim Kampf gegen den metastasierten schwarzen Hautkrebs durchaus als historisch eingestuft werden können, ist die Krankheit längst nicht besiegt. Therapeutische Fortschritte sind jedoch schon sichtbar oder deuten sich an.

Das maligne Melanom zählt zu den aggressivsten Krebsarten. Patienten, die an metastasiertem schwarzem Hautkrebs erkrankt sind, überleben unbehandelt zwischen sechs und neun Monate. In den letzten fünf Jahren wurden Medikamente zugelassen, die ein signifikant längeres und besseres Überleben gegenüber den wenig effektiven traditionellen Therapien ermöglichten. Die neuartigen Präparate verkörpern zwei Wirkprinzipien: Immunotherapeutika (Ipilimumab, Nivolumab u. a.) aktivieren das körpereigene Immunsystem gegen den Tumor durch Blockade inhibitorischer T-Zell-Rezeptoren. Signalweg-Modulatoren (Vemurafenib, Trametinib u. a.) greifen regulierend in gestörte molekulare Transduktionsketten des Zellzyklus ein, die zur Tumorentstehung beitragen.

Den Durchbrüchen zum Trotz sind Ansprechraten, Nebenwirkungen und durchschnittliche Überlebenszeit mit diesen Medikamenten nach wie vor nicht zufriedenstellend. Verbesserungen deuten sich durch Kombinationstherapien sowie stärker personalisierte Kuren an, jeweils mit ersten vielversprechenden Erfolgen. Weitere Wirk- und Therapieprinzipien könnten mittel- und langfristig das Spektrum der Heilmöglichkeiten bereichern.

Immunotherapeutika in Kombination

Manche Tumoren nutzen inhibitorische Rezeptoren auf T-Zellen, um die Immunantwort gegen Krebszellen zu dämpfen. Die Fortschritte bei der Immunotherapie gegen das maligne Melanom beruhen vor allem auf der Strategie, diese „Checkpoint“-Inhibitoren mithilfe monoklonaler Antikörper zu blockieren und so die vom Tumor behinderte Immunreaktion wieder anzukurbeln. Es liegt nahe, Immuntherapeutika in Kombination zu testen, da sie unterschiedliche Ansatzpunkte haben: In einem frühen Stadium der T-Zell-Aktivierung agieren CTLA-4-Blocker wie Ipilimumab und Tremelimumab mit Ansprechraten um die 15 Prozent. In einem späteren Stadium wirken Inhibitoren des PD-1-PD-L1-Pfades wie Nivolumab, Pidilizumab und Pembrolizumab mit Ansprechraten von bis zu 30 Prozent und weniger Nebenwirkungen.

In einer Phase-I-Evaluation von Ipilimumab und Nivolumab mit 53 Patienten ergab sich eine Ansprechrate von 40 Prozent, bei weiteren 40 Patienten von 39 Prozent. Sie ging einher mit der Reduzierung der Tumorgröße um mehr als 80 Prozent. Leider erlitten etwa die Hälfte der Patienten toxische Nebenwirkungen vom Grad 3 bis 4, die sich nur teilweise beherrschen ließen. Eine laufende Phase-III-Studie vergleicht Nivolumab vs. Ipilimumab vs. Ipilimumab und Nivolumab. Weitere geplante oder laufende Studien testen Kombinationen von Immunotherapeutika synchron und sequenziell sowie Kombinationen von Immunotherapeutika und Signalweg-Modulatoren.

Signalweg-Modulatoren: gemeinsam sind sie stärker

Bei Melanom-Erkrankungen ist oft die molekulare Transduktionskette MAPK (mitogen-activated protein kinase pathway) überaktiv, als eine der Kaskaden, die Signale zur Zellteilung von der Oberfläche in das Zellinnere vermitteln. Bei ungefähr der Hälfte der Melanome ist das BRAF-Protein im MAPK-Pfad mutiert. Die Mutation (überwiegend zu BRAF-V600E) bewirkt, dass auch ohne Wachstumssignale von außen Zellteilungen stimuliert werden. Neue Medikamente blockieren den fehlregulierten Signalweg. Auch hier liegt es nahe, Kombinationen zu erproben, da sie unterschiedliche Ansatzpunkte haben: BRAF-Blocker wie Vemurafenib und Dabrafenib inhibieren direkt die mutierte, überaktive BRAF-Kinase. MEK-Blocker wie Trametinib dagegen inhibieren MEK, ein Protein weiter downstream im MAPK-Signalweg.

BRAF- und MEK-Blocker sind effektive Therapeutika, sofern die onkogenetische BRAF-Mutation vorliegt. MEK-Blocker scheinen neueren Studien zufolge auch bei NRAS-Mutationen zu wirken (evtl. auch bei anderen Mutationen upstream im Signalweg). Die Monotherapie mit einem BRAF-Blocker wird in der Regel relativ gut vertragen, trotz einiger unangenehmer Nebenwirkungen. Allerdings entwickeln sich bei fast allen Patienten nach etwa einem halben Jahr der Besserung und Remission Resistenzen, sodass die Krankheit wieder fortschreitet. Zumindest zum Teil sind dafür neu ins Spiel kommende Mutationen verantwortlich, die den blockierten MAPK-Weg reaktivieren. Auch die Anregung von molekularen Umgehungskaskaden kann eine Rolle spielen.

Kombinationen von BRAF- und MEK-Blockern verbesserten [Paywall] Ansprechrate (ORR), progressionsfreie Überlebensdauer (PFS) und allgemeine Überlebensdauer (OS) im Vergleich zu den Einzelsubstanzen deutlich, jedoch nur gemeinsam und nicht in Sequenz. In einer randomisierten klinischen Studie der Phase II zeigte sich die Kombination Dabrafenib und Trametinib einer Monotherapie mit Dabrafenib überlegen (ORR: 76 % vs. 54 %; median PFS: 9,4 vs. 5,8 Monate). Aufgrund dieses Ergebnisses wurde die getestete Kombination 2014 zügig von der FDA zugelassen. Eine Phase-III-Studie bestätigte die Wirkung der Kombination in Bezug auf ORR, PFS und ebenso OS. Auch in weiteren Kombi-Mono-Vergleichen erwiesen sich stets die Kombinationen als besser. Diese Studien befürworten deutlich kombinierte BRAF- und MEK-Blocker als neue Standardtherapie für Melanom-Patienten mit BRAF-V600-Mutation. Kürzlich wurde die Kombination von Dabrafenib und Trametinib für den Europäischen Wirtschaftsraum zugelassen.

Biomarker für die optimale Therapiewahl

Angesichts der Vielfalt der individuellen Reaktionen werden dringend Biomarker benötigt, die sicher vorhersagen, ob und wie ein Patient auf unterschiedliche Therapien reagieren wird. Es gibt bereits diverse Orientierungsregeln. Etwa: Hohe Laktatdehydrogenase-Werte, viszerale Erkrankungen und niedrige Lymphozytenpegel verringern die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf Ipilimumab und IL-2. Die Expression von PD-L1 in Tumoren scheint mit einem Ansprechen auf Nivolumab und Pembrolizumab zu korrelieren.

Ein wichtiger Schritt zu mehr Präzision gelang mit einer kürzlich veröffentlichen Studie mit 64 Patienten, die mit CTLA-4-Blockern (Ipilimumab oder Tremelimumab) behandelt wurden. Nach Sequenzierung von Tumor- und somatischen Exomen wurden für jeden Patienten tumorspezifische Mutationen bestimmt. Bessere Therapieerfolge waren mit hohen Mutationszahlen assoziiert, doch reicht dies allein nicht aus. Entscheidend für die Wirkung der Medikamente scheint ein spezifisches Muster, ein „Fingerabdruck“ von Neoantigenen zu sein. Dieser „Fingerabdruck“ wurde in einer ersten Gruppe von Respondern gefunden und bestätigte sich in einer zweiten Gruppe. Neoantigen-Peptide aktivierten Lymphozyten von Ipilimumab-behandelten Patienten. Die Ergebnisse definieren eine genetische Basis, aus der die Wirksamkeit von CTLA-4-Blockern vorhergesagt werden kann.

Ein weiterer Erfolg auf dem Weg zu einer personalisierten Therapie: Als Teil des Krebsgenom-Atlas konnten vier genetisch definierte Melanom-Subtypen identifiziert werden, entsprechend ihrem Mutationsstatus BRAF, RAS, NF1, Triple-WT genannt.

Personalisierte Krebsimpfung

Kürzlich gelang es in einem Pilot-Experiment [Paywall], über eine Impfung eine gegen den Krebs gerichtete Immunreaktion zu induzieren. Forscher sequenzierten zunächst Tumor- und somatische Exome von drei Patienten mit metastasiertem Melanom, um die tumorspezifischen Neoantigene aufzuspüren. Dann identifizierten sie mithilfe eines Algorithmus für jeden Patienten Tumor-spezifische Proteine, die sich voraussichtlich am besten für Angriffe des Immunsystems eignen würden. Jeweils sieben dieser Proteine wurden schließlich ausgewählt und synthetisiert. Die Patienten wurden mit dendritischen Zellen geimpft, die diese Proteine als Antigene präsentierten. Es zeigte sich eine spezifische Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen gegen einige der Neoantigene mit einem Peak in der achten und neunten Woche nach der Impfung. Die große Hoffnung ist, dass auf diese Weise die Immunreaktion gegen den Krebs effektiv gestärkt werden kann.

Onkolytische Viren

Viren gegen Krebs – was manchem noch vor kurzem eine faszinierende wissenschaftliche Idee, aber für die Klinik Utopie schien, scheint nun in die Anwendung zu drängen. Für den fortgeschrittenen schwarzen Hautkrebs erbrachte eine kürzlich abgeschlossene klinische Phase-III-Studie vielversprechendes: Mit dem Virus-Immunotherapeutikum Talimogen Laherparepvec (T-VEC) ergab sich eine deutlich erhöhte Ansprechrate gegenüber GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor), eine Remissionsrate von 16,3 % (GM-CSF: 2,1 %) sowie ein – allerdings nicht signifikanter – Trend zu einem verlängertem Gesamtüberleben (T-VEC: 23,3 Monate; GM-CSF: 18,3 Monate). Bei Respondern fanden sich fast 40 Prozent Komplettremissionen. T-VEC ist ein gentechnisch verändertes Herpesvirus und wird lokal in Tumorgewebe injiziert. Es soll den Krebs über zwei Mechanismen bekämpfen: Zum einen über selektive Replikation in Tumorzellen und deren Zerstörung, zum anderen über Anregung des Immunsystems durch eingebautes GM-CSF. Die Nebenwirkungen fallen insgesamt relativ schwach aus. Patienten, die auf andere Behandlungen nicht ansprechen, könnten von dem Virus-Medikament profitieren, das nun auch in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren erprobt wird. Die Zulassung in USA und EU ist beantragt.

Ausblicke und Perspektiven

Vielversprechend sind beispielsweise auch Ergebnisse zu epigenetischen Mechanismen beim schwarzen Hautkrebs oder zum Einsatz von Nanopartikeln als Fähren für Medikamente und vieles mehr. Auch in Hinblick auf den Marktzugang, tut sich einiges. So wurde kürzlich der PD-1-Antikörper KEYTRUDA (Pembrolizumab) zur Therapie des fortgeschrittenen Melanoms im Europäischen Wirtschaftsraum zugelassen. Die Zukunft macht Hoffnung auf weitere Fortschritte.

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Dermatologie, Medizin, Onkologie

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6 Kommentare:

Arzt
Arzt

Die beste “Behandlung” ist und bleibt die frühzeitige Entfernung, was eine frühzeitige Diagnose voraussetzt, für die ja nun reichlich Reklame gemacht wird.
Das sollte auch nicht zur übertriebenen Entfernung harmloser Muttermale führen.

#6 |
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Arzt
Arzt

@Dr. med. Erich Hahner MM= malignes melanom ist schlicht der terminus technikus, die gutartige Form des “Melanoms” heißt Nävuszellnävus.

#5 |
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Dr. med. Erich Hahner
Dr. med. Erich Hahner

Sehr interessanter Artikel, aber warum verzichtet man nicht auf das überflüssige Beiwort MALIGNE, gibt es auch ein BENIGNES Melanom???

#4 |
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Sehr gute Zusammenfassung

#3 |
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Seher Uweis Radiologin
Seher Uweis Radiologin

Sehr interessanter Artikel. Bleibt abzuwarten, ob die Ergebnisse der laufenden Studien die Hoffnungen auf bessere und effektivere Therapien erfüllen.

#2 |
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Interessanter Artikel.

#1 |
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