Arrestin: Struktur des Proteins entschlüsselt

13. Mai 2013
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Seit 15 Jahren ist die molekulare Struktur von inaktiven visuellen Arrestin bekannt. In einer Studie haben Forscher nun einen molekularen Mechanismus aufgeklärt, durch den Arrestin für die Interaktion mit seinem Rezeptor aktiviert wird.

Wissenschaftler am Institut für Medizinische Physik und Biophysik (IMPB) der Charité – Universitätsmedizin Berlin haben den molekularen Mechanismus aufgeklärt, durch den ein bestimmtes Protein (Arrestin) für die Interaktion mit seinem Rezeptor aktiviert wird. Dieser gehört zu der Gruppe der sogenannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Über diese Rezeptoren wirken mehr als ein Drittel aller heute verschriebenen Arzneimittel. Sie übernehmen im gesamten Organismus die Steuerung sensorischer und physiologischer Antworten auf einen Reiz, beispielsweise beim Sehen und Schmecken, der Herzfrequenz oder auch der embryonalen Entwicklung. Die Studie ist in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Nature publiziert.

Aktivierter Arrestin schaltet den Rezeptor aus

GPCRs sind in die Zellmembran eingebaut und können so Informationen von außen nach innen weiterleiten. Der Teil außerhalb der Zelle ist jeweils für einen spezifischen Reiz empfänglich – etwa Licht oder die Ankunft eines Hormonmoleküls. Kommt der passende Reiz an, verändert sich die Struktur des gesamten Rezeptormoleküls, und ein Protein (G-Protein) kann an den Rezeptor gebunden werden. Diese Bindung löst daraufhin einen bestimmten Vorgang in der Zelle aus. Im Normalfall formt sich der Rezeptor nach kurzer Zeit wieder zurück und ist bereit für den nächsten Reiz. Durch die Aktivierung von Arrestin wird der Rezeptor am Ende der Reizantwort dann wieder ausgeschaltet. Obwohl die molekulare Struktur von inaktivem visuellen Arrestin seit 15 Jahren bekannt ist, blieb der Mechanismus der Aktivierung bis heute im Unklaren.

p44-Proteinstruktur im aktiven Zustand ganz anderes

Die Arbeit der Wissenschaftler konzentriert sich auf die Röntgen-Kristallstruktur einer prä-aktivierten Form des Arrestins, des sogenannten p44-Proteins. Die Ergebnisse wurden durch fluoreszenz-spektroskopische Methoden verifiziert. Durch dieses Verfahren lassen sich Konformationsänderungen von Proteinen beobachten. Es zeigte sich, dass die Molekularstruktur des p44-Proteins völlig verschieden ist von der des Arrestins im inaktiven Zustand. In der prä-aktivierten Form sind die beiden Domänen des Proteins gegeneinander um circa 20 Grad verdreht. Die Struktur erlaubt detaillierte Schlussfolgerungen bezüglich des Aktivierungsmechanismus von Arrestinen.

“Für uns ist besonders spannend, dass unsere Publikation gleichzeitig mit einer Arbeit von Brain Kobilka and Robert Lefkowitz erscheint, die Träger des Nobelpreises für Chemie 2012 sind. Beide Arbeitsgruppen haben durch ähnliche Methoden die Prä-Aktivierung unterschiedlicher Formen des Arrestins untersucht und strukturell dargestellt. Die Proteinstrukturen sind einander sehr ähnlich und validieren sich gegenseitig”, sagt Dr. Martha Sommer, Leiterin der Arbeitsgruppe Arrestine am IMPB und eine der korrespondierenden Autoren der Studie.

Originalpublikation:
Crystal structure of pre-activated arrestin p44
Klaus Peter Hofmann et al.; Nature, doi:10.1038/nature12133; 2013

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