Beta-Zellen: MicroRNA mit Mordgelüsten

22. September 2015
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Werden die in der Bauchspeicheldrüse sitzenden Beta-Zellen zu sehr gefordert, stellen sie die Insulin-Produktion ein und sterben ab. Warum das so ist, haben Forscher nun herausgefunden. Lassen sich die Ergebnisse aus den Tierversuchen auch auf den Menschen übertragen?

Der Typ-2-Diabetes entwickelt sich immer mehr zu einem Massenphänomen. Experten schätzen, dass in Deutschland knapp 10 Prozent der Bevölkerung bereits an dieser Erkrankung leiden. Typ-2-Diabetes bricht aus, wenn die Beta-Zellen in der Bauchspeicheldrüse absterben und kein Insulin mehr produzieren. Insulin ist notwendig, damit insbesondere Leber- und Muskelzellen den Zucker aus dem Blut aufnehmen und ihn in Energie umwandeln können. Warum Beta-Zellen zugrunde gehen und welche Faktoren diesen Prozess steuern, war bislang ungeklärt.

Nun hat ein Forscherteam der Eidgenössischen Technischen Hochschule Zürich anhand eines Tiermodells gezeigt, dass der Tod der Beta-Zellen durch die Produktion großer Mengen von kurzen Ribonukleinsäure-Stücken ausgelöst wird. Wie die Wissenschaftler um Markus Stoffel in einem Artikel [Paywall] im Fachmagazin Nature Medicine bekannt gaben, verbesserte sich durch eine Blockade der MicroRNA-Produktion das Krankheitsbild von diabetischen Mäusen. MicroRNAs bestehen aus einer kurzen Kette von 21 bis 23 Nukleotid-Bausteinen und sind eine wichtige Komponente im komplexen Netzwerk der Genregulation.

Nicht alle Übergewichtigen erkranken an Diabetes

In früheren Studien hatten Stoffel und seine Mitarbeiter bereits herausgefunden, dass MicroRNAs eine zentrale Rolle spielen, wenn ein Mehrbedarf an Insulin besteht. Verschiedene Typen dieser kleinen Moleküle regeln dann, wie stark sich die Beta-Zellen vermehren und wie viel Insulin diese ausschütten müssen. Eine erhöhte Nachfrage an Insulin haben vor allem Übergewichtige, deren Zellen nicht mehr ausreichend auf Insulin reagieren. „Bei 70 bis 80 Prozent der adipösen Menschen funktioniert dieser Kompensationsmechanismus sehr lange, oft sogar lebenslang“, sagt Stoffel, Leiter des Instituts für Molekulare Gesundheitswissenschaften der ETH Zürich. „Doch bei den restlichen 20 bis 30 Prozent vermindert sich die Funktion der Beta-Zellen immer mehr, ihrem Körper fehlt Insulin und Diabetes bricht aus.“

Bei Mäusen konnten er und sein Team die gleiche Beobachtung machen: „Manche Mäuse mit einem bestimmten genetischen Hintergrund können soviel fressen wie sie wollen und bekommen dennoch keinen Diabetes, andere Mäusestämme dagegen entwickeln sehr schnell Diabetes, wenn man sie mit einer kalorienreichen Nahrung füttert“, berichtet Stoffel. Um den Ursachen für das unterschiedliche Verhalten der Mäuse auf die Schliche zu kommen, maßen die Forscher die Konzentration verschiedener MicroRNAs in den Beta-Zellen der Tiere. Dabei entdeckten sie, dass bei den diabetischen Mäusen die Menge an MicroRNA-200-Molekülen um das drei- bis vierfache erhöht war.

Übermaß an MicroRNA: Ursache oder Folge von Diabetes?

Um zu zeigen, dass diese MicroRNA wirklich die Zuckerkrankheit der Tiere verursacht und ihre Überproduktion nicht nur eine Folge davon ist, führten die Forscher um Stoffel weitere Experimente durch: Zum einen sorgen sie bei den normalerweise nicht an Diabetes leidenden Mäusen durch eine genetische Modifikation dafür, dass diese nun ein Übermaß an MicroRNA-200 produzierten. „Zur unserer Überraschung wurden diese Mäuse sehr rasch diabetisch und starben früh“, so Stoffel. Als er und seine Mitarbeiter die verstorbenen Tiere untersuchten, stellten sie fest, dass diese überhaupt keine Beta-Zellen mehr hatten.

Zum anderen schalteten die Forscher bei den Mäusen mit einer Veranlagung für Diabetes mithilfe gentechnischen Methoden das Gen aus, das den Bauplan für die MicroRNA-200 trägt. Als Konsequenz dieser Veränderung konnten die Tiere dieses Molekül nicht mehr herstellen, erkrankten aber auch nicht an Diabetes, wenn man sie fettreich ernährte. Stoffel: „Die Mäuse verloren keine Beta-Zellen, produzierten ausreichend Insulin und hatten keine krankhaft vermehrten Mengen an Glukose im Blut.“

MicroRNA beeinflusst Regulation mehrerer Gene

Nachdem die experimentellen Hinweise eindeutig dafür sprachen, dass die forcierte Bildung der MicroRNA-200 sehr wahrscheinlich für das Absterben der Beta-Zellen mitverantwortlich war, wollten die Forscher wissen, welche Gene durch diese MicroRNA reguliert werden. Sie analysierten deshalb die Expressionsraten von verschiedenen Genen – sowohl in den für Diabetes empfänglichen als auch in den davor geschützten Mäusen. Stoffel und sein Team fanden mehrere Gene, deren Expression in den untersuchten Mäusestämmen in Abhängigkeit von der Menge an MicroRNA-200 deutlich variierte.

Die meisten dieser Gene kodieren für Proteine, die normalerweise verhindern, dass die Apoptose von Beta-Zellen eingeleitet wird. MicroRNA-200 blockiert die Produktion dieser Proteine und löst auf diese Weise das Absterben der Beta-Zellen aus. „Wenn Beta-Zellen Stress ausgesetzt sind, beeinflusst die MicroRNA-200 an verschiedenen Stellen ein großes Netzwerk von Apoptose-Genen, deren Expression letztendlich den Tod der Beta-Zellen verursacht“, erklärt Stoffel.

Noch ist nicht klar, warum es die MicroRNA200 überhaupt gibt, da er und seine Forscher bislang keine positive Wirkung dieses Moleküls gefunden haben. Stoffel kann sich vorstellen, dass sich dieses Gen in der Evolution herausgebildet hat, um Hungerperioden besser zu überstehen: „Ein Übermaß an Beta-Zellen würde in einer solchen Situation die Gefahr eines hypoglykämischen Schocks deutlich erhöhen.“

MicroRNA könnte sich als Ziel für Medikamente eignen

Der Zürcher Forscher geht davon aus, dass sich die Ergebnisse seiner Arbeitsgruppe auf den Menschen übertragen lassen: „Der Mensch besitzt die gleiche MicroRNA-200 wie die Maus, außerdem haben Versuche mit menschlichen Beta-Zellen ergeben, dass die humane MicroRNA die gleichen Gene reguliert wie ihr Pendant in der Maus.“ Deswegen, so Stoffel, eigne sich MicroRNA-200 vermutlich sehr gut als Angriffsziel für Medikamente. Um ihre Funktion zu unterdrücken, müsse man nur einen RNA-Strang herstellen, dessen Nukleotid-Bausteine komplementär zu denen der MicroRNA-200 seien.

Solche Antisense-Moleküle tragen den Namen Antagomire und befinden sich bereits für andere Krankheiten in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung. Stoffels Team hat auch für die MicroRNA-200 das passende Gegenstück synthetisiert, doch noch wissen die Forscher nicht, auf welche Weise es sich spezifisch in die Beta-Zellen transportieren lässt. „Antagomire gelangen hauptsächlich in die Leber, deshalb müssen wir erst eine Möglichkeit finden, die sicher stellt, dass das Antagomir gegen die MicroRNA-200 nur von den Beta-Zellen aufgenommen wird“, so Stoffel.

Weitere Studien notwendig

Bei anderen Experten stoßen die Ergebnisse der Forscher um Stoffel auf ein positives Echo: „Die Studie ist ein großer Schritt nach vorne, da sie zum ersten Mal im Detail zeigt, wie eine bestimmte MicroRNA den programmierten Zelltod von Beta-Zellen einleiten kann“, sagt Jan Krützfeld, Oberarzt an der Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung des Universitätsspitals Zürich. „Die in der Studie verwendeten Mäusestämme sind in der Diabetesforschung etabliert, bisherige damit gewonnene Erkenntnisse haben fast immer auch die Verhältnisse bei Menschen mit Diabetes widergespiegelt.“ Dennoch, so Krützfeldt, gilt es noch abzuwarten, ob der aktuell im Tiermodell gefundene Mechanismus auch tatsächlich eins zu eins auf den Menschen übertragbar ist. Insbesondere müsse noch in weiteren Studien gezeigt werden, ob sich damit erklären lasse, warum der eine Übergewichtige Diabetes bekommt und der andere nicht.

Originalpublikation:

The microRNA-200 family regulates pancreatic beta cell survival in type 2 diabetes [Paywall]
Bengt-Frederik Belgardt et al.; Nature Medicine, doi: 10.1038/nm.3862; 2015

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Diabetologie, Forschung, Medizin

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5 Kommentare:

Gast
Gast

Gerade Diabetes ist sehr gut beeinflussbar durch eine gesunde Lebensweise, die in erster Linie durch Aufklärung und prophylaktische Angebote gefördert und gefordert werden sollte. Immer wieder wahrscheinlich noch teurere Medikamente auf den Markt zu bringen, die in ihrer ganzen Tragweite auch noch nicht erprobt sind, sehe ich als sehr problematisch und wegen vieler Diabetes -Besonderheiten auch nicht als Ziel-führend. Im Übrigen sprengt es die Grenzen dessen, was eine Gemeinschafts-Kasse leisten kann und es wäre nicht sinnvoll auf diese Weise ein eigentlich gut funktionierendes System kapuut zu machen. Gerade das scheint aber derzeit zu laufen, denn das hier weckt ja nicht die einzigen Begehrlichkeiten.

#5 |
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Medizinjournalist

Prima, dann gibt es noch einen Grund weniger, vernünftig zu essen und Sport zu treiben. Wenn ich richtig verstanden habe, werden die Überfressenen mit Krankheit bestraft, weil die Evolution sie mit einem besonderen Schutz für Hungerzeiten ausgestattet hat. Schon heftig, was die Natur so alles drauf hat. Am Ende wird vielleicht die ganze Menschheit bestraft, weil die Natur es nicht schaffen wird, uns vom Hang zum Übermaß zu befreien. Und genau das kann sie nicht, weil die Selektion nicht mehr greift. Wenn wir nicht selbst aufhören mit unserem exzessiven Wachstum gibt es für die Natur natürlich einen Not-Halt. Am Ende könnte Kannibalismus stehen und die Dicken landen in der ersten Reihe – sie gelten dann schnell als Kraftftutter. Tolle Idee, vorne werden, unsere Probleme verschärfend, immer mehr Menschen produziert und an einem vernünftigen Ende lässt man sie nicht sterben.

#4 |
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@ 1 + 2
Dann würde ich mir an Ihrer Stelle mal den Abstract des o.g. Artikels durchlesen, bevor ich so den Mund voll nehme…

#3 |
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“Typ-2-Diabetes bricht aus, wenn die Beta-Zellen in der Bauchspeicheldrüse absterben und kein Insulin mehr produzieren. ”
… mit so einer Aussage fällt man durch jede Prüfung…
brauch ich eigentlich auch nicht weiterlesen – wer weiss, was der Autor sonst noch so durcheinander bringt…

#2 |
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Gunther Hanke
Gunther Hanke

Abgesehen vom Typ I-Diabetes ist das Hauptproblem des Diabetes mellitus Typ II die Insulinresistenz und erst sekundär die verminderte Insulinproduktion. Die Fokussierung auf letzteres löst das Problem also allenfalls nur teilweise.

#1 |
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