Klatskin-Karzinom: MACC1 klassifiziert Risiko

3. September 2015
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Gallenwegskarzinome werden in der Regel zu spät erkannt. Meist sind nur noch eine große Leberoperation oder eine Lebertransplantation möglich. Der Biomarker MACC1 könnte das Metastasierungs- und Rückfallrisiko künftig klassifizieren – eine wichtige Entscheidungshilfe für die Therapie?

Zu den Gallengangskarzinomen zählen das Klatskin-Karzinom, benannt nach dem amerikanischen Internisten Gerald Klatskin, und das intrahepatische Cholangiokarzinom (engl. Abkürzung: ICC). Diese Karzinome sind zwar selten – in Europa und den USA ist einer von 100.000 Menschen betroffen – dennoch zählen sie neben dem Leberzellkarzinom zu den zweithäufigsten Karzinomen der Leber. Da sie meist zu spät erkannt werden, sind sie schwer zu behandeln und die Lebenserwartung der betroffenen Patienten ist stark eingeschränkt: Rund 30 Prozent der Patienten überleben die ersten fünf Jahre nach einer Leberoperation.

Beim Klatskin-Karzinom staut sich die Galle an der Hepatikusgabel der verschiedenen Gallengänge der Leber. Häufig ist das Karzinom bei der Diagnose bereits so weit fortgeschritten, dass eine radikale Entfernung unmöglich ist. Letzter Ausweg ist in solchen Fällen eine Lebertransplantation, die aktuell nur im Rahmen von Studien durchgeführt wird.

Bislang hatten Ärzte keine Anhaltspunkte dafür, welchen Patienten am ehesten von einer Lebertransplantation profitieren. Erschwert wird die Entscheidung zusätzlich durch den bestehenden Mangel verfügbaren und passenden Organen. Andri Lederer, der ein Jahr im Labor von Prof. Stein am MDC arbeitete und auch in der Klinik für Allgemein-, Visceral- und Transplantationschirurgie der Charité bei Prof. Johann Pratschke tätig ist, betont: „Die Patienten mit einem Klatskin-Karzinom profitieren unter Umständen auch von einer Lebertransplantion und können lange leben, vorausgesetzt sie haben ein geringes Rückfallrisiko.“

MACC1 Gen hilft das Risiko zu bestimmen

Mit Hilfe des MACC1-Gens können Ärzte das Metastasierungs-Risiko erstmals auch für das Klatskin-Karzinom bestimmen. Dieses Gen hatten Prof. Stein, Prof. em. Peter Schlag (MDC und Charité) sowie Prof. Walter Birchmeier (MDC) 2009 in Gewebeproben von Darmkrebspatienten entdeckt. Es fördert nicht nur das Krebswachstum sondern auch die Metastasenbildung. Das Gen ist zudem Hauptregulator des sogenannten HGF/Met-Signalwegs. Er steuert Zellwachstum, Zellwanderung und auch die Entstehung von Metastasen. Darüber hinaus spielt das Gen Met in diesem Signalweg eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Klatskin-Karzinoms.

Die Chirurgen Andri Lederer, Prof. Daniel Seehofer, Prof. Johann Pratschke und Prof. Schlag, sowie der Pathologe Prof. Manfred Dietel und die Krebsforscherin Prof. Stein untersuchten Gewebeproben von insgesamt 156 Patienten mit Klatskin- und ICC-Karzinomen, denen zwischen 1998 und 2003 ein Teil der Leber entfernt worden war. Unter ihnen befanden sich 76 Patienten mit Klatskin-Karzinomen. Die Gewebeproben enthielten sowohl Tumorgewebe als auch karzinomfreies Gewebe. Hinzu kamen Proben von Patienten mit gutartigen Lebererkrankungen.

MACC1-Aktivität in Tumorgewebe zehnfach erhöht

Die Untersuchung ergab, dass MACC1 im Karzinomgewebe zehnfach aktiver war als in gesundem Gewebe. Auch in Karzinomen, die sich nach der Operation bei den Patienten wieder gebildet hatten, war MACC1 signifikant aktiver. Die Überlebenszeit der Patienten mit hohen MACC1-Werten betrug im Schnitt etwas weniger als zwei Jahre (613 Tage), bei Patienten mit niedrigen MACC1-Werten hingegen mehr als sechs Jahre (2.257 Tage).

Die rezidivfreie Zeit betrug bei den Patienten mit hohen MACC1-Werten knapp zwei Jahre (753 Tage), bei Patienten mit niedrigen MACC1-Werten hingegen knapp neun Jahre (3119 Tage). Als Biomarker für das ICC-Karzinom erwies sich MACC1 jedoch als nicht geeignet. Die Forscher vermuten, dass ICC- und Klatskin-Karzinome sich klinisch unterschiedlich verhalten, da sie auch aus unterschiedlichen Gallenwegen innerhalb bzw. außerhalb der Leber stammen.

MACC1 – Biomarker und Angriffsziel

MACC1 ist also ursächlich für die Entstehung von Fernmetastasen verantwortlich. Kliniker und Forscher sehen deshalb in MACC1 nicht nur einen prognostischen Indikator, sondern auch ein Angriffsziel für mögliche Therapien. In präklinischen Studien testen Prof. Stein und ihre Kollegen neue Wirkstoffe, die sowohl die Expression als auch die Aktivität des MACC1-Gens hemmen.

Bluttest als Früherkennung

Je früher eine Krebserkrankung erkannt wird, desto größer sind die Aussichten auf eine erfolgreiche Therapie und eine lange Überlebenszeit. Deshalb hat Prof. Stein einen Bluttest zur Krebsfrüherkennung entwickelt, der auf dem MACC1-Gen basiert. Mit dem Bluttest ist es möglich, bereits in einem sehr frühen Stadium von Darm-, Magen- oder Lungenkrebs die Patienten zu identifizieren, die ein hohes Metastasierungs-Risiko haben. Mittlerweile ist der Test zum Nachweis von MACC1 in Tumoren und in Blut in den USA, Australien, Japan, Kanada und Europa patentiert.

Ziel ist es, in Zukunft solche Früherkennungstests mit MACC1 auch für andere Krebserkrankungen, darunter auch das Klatskin-Karzinom zu entwickeln. Denn seit 2009 konnten Prof. Stein und Forscher aus verschiedenen Ländern zeigen, dass zwischen einer erhöhten MACC1-Expression und einer kürzeren Überlebenszeit der Patienten ein Zusammenhang bei vielen Krebserkrankungen besteht.

Originalpublikation:

Metastasis-associated in colon cancer 1 is an independent prognostic biomarker for survival in klatskin tumor patients
Andri Lederer et al.; Hepatology, doi: 10.1002/hep.27885; 2015

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